201883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201883 B 2 zott szemcse- típus egy vivőanyagból álló magrészecske, amelynek felleletére viszik fel a hatóanyagot. Tipikusan ilyen típusú szemcsék az úgynevezett „nonpareil” szemcsék, ahol a mag gömbalakú szacharózból áll. Egy másik szemcsés készítménynél a mag kristályos szacharóz áll. Egy harmadik szemcsés készítménynél a szemcse keresztmetszetében lényegében homogén részecskékből áll, amelyekt például nedves granulálással vagy extrudálással állítanak elő. A mag átmérője ááltalában 0,1-1,5 mm, előnyösen 0,4-1,2 mm. Előnyös ha egy adott készítményen belül az eltérés 0,4 mm-en belül van. A találmány szerint előállított készítményeknél a hatóanyag bármely hatóűanyag lehet, amelyet előnyös szabályozott leadású összetett egységekből álló készítmény formájában adagolni. A megfelelő hatóanyagokra példát szinte valamennyi gyógyászati csoportban lehet találni, beleértve a diuretikumokat, az epilepsziaellenes szerekt, a nyugtatókat, a szívritmus szabályozókat, a reumaellenes szereket, a ß-blokkolókat, a vazodilatátorokat, a fájdalomcsillapítókat, a bronchodilatátorokat, a hormonokat, a vitaminokat, az orális antidiabetikumokat, az antibiotikumokat, a vérnyomáscsökkentő szereket, a gyulladásgátló szereket, a mikrobaellenes szereket, a depresszióellenes szereket, a polipeptideket, az enzimeket és a mukopoliszacharidokat. A hatóanyagok közül példaként megemlítjük a fenil-propanol-amint, a kálium-kloridot, a kinidinsókat, a litíum-karbonátot, az acetil-ciszteint, a depiridamolt, a teofillint, a kolin- teofillinátot, a dextropopokszifént, a dextro-metorfant, a szlbutamolt, a terbutalint, a digoxint, a furoszemidet, a propanololt, az ibuprofént, a lidokatint, a mepiramint, a morfint, a nitroglicerint, a klonidint, a dizopiramidot, a verapamilt, a kaptoprilt, a prazoent, nifedipint, a diltiazemet, a paracematolt, az indometacint, a tiklopedint, az oxibutinint, és a noszkapint. Az említett hatóanyagok közül néhánynak a pH-tól függ az oldódása, másoknak pH-tól független oldhatóságuk van. Az olyan hatóanyagokat, amelyeknek a pH-tól függ az oldhatóságuk, elnyössen pufferekkel együtt visszük be a magba. Ilyen pufferanyag például a nátrium-hidrogén-karobnát, a citromsav, a borostyánkősav vagy a borkősav. így érjük el, hogy a hatóanyag oldósása az emésztőrendszer pH-változásaitól, amelyben az egységek haladnak, független legyen. A találmány szerinti eljárást az összetett egységekből álló gyógyszerkészítmények előállítására úgy végezzük, hogy polimerként egy 80-95 t% vinil-klorridot, 1-19 t% vinil-acetátot és 0-10 t% vinil-alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk, amlyet oldsózerben feloldunk, ezt az oldatot összekeverjük a pórusképzőanyagból készített szuszpenzióval, az így kapott bevonófolyadékot ismert módon felvisszük a külön, kristályok vagy pelletek formájában elkészített összetett egységekből álló, hatóanyagot tartalmazó 0,1-1,5 mm átmérőjű mag-egységekre, az egységekről az oldósezrt szárítással elpárologtatjuk, és a kapott, bevonatában véletlenszerűen eloszlatott vízoldható pórusképző anyagot tartalmazó polimerrel bevont összetett egységekből álló gyógyszerkészítményt kinyerjük. A polimer oldószereként alkalmazhatunk például acetont, metilén- kloridot, metil-etil-ketont vagy aceton és etanol vagy metilén-klorid keveréket. A pórusképző anyag részecskéit mikronizáljuk, száraz őrléssel vagy nedves őrléssel; előnyösen 0,5 és 50 pm közötti részecskéket alkalmazunk. A részecskéket a fentebb említett oldószerekben diszpergáljuk, és a diszperziót a terpolimer oldattal összekeverjük. A bevonó folyadék, amint azt már említettük, tartalmazhat egy lágyítót, és nátrium-hidrogén-karbonátot is. A bevonó folyadékhoz keverhetünk színezéket is, előnyösek az oldahatatlan színezőanyagok. Ezután a bevonó folyadékot szuszpenzió formájában visszük fel a hatóanyagot tartalmazó magra. A találmány szerinti eljárás egyik nagy előnye, hogy a bevonást szokásos bevonó berendezésekben, vagyis különböző típusú, gyógyszergyárakban általában megtalálható szokványos berendezésekben végezhetjük. Ez annak köszönhető, hogy a bevonóanyag jó filmképző és adhéziós tulajdonságokkal rendelkezik, valamint annak, hogy az oldószer könnyen elpá-rologtatható a rendszerből. Az ilyen bevonóbe-rendezések közül megemlítjük a drazsírozó üstöt, amely cukorbevonatú drazséka készít vagy a perforált filmbevonó üstöt, a Würster bevonót és egyéb fluidágyas bevonókészülékkeket. Mindebből az követ-kezik, hogy az ipari eljárás viszonylag olcsó és egyszerű. A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk. 1. példa A teofillin gyenge sav (pKa - 8,7), amely rosszul oldódik vízben. A példában használt mag 60 tömeg% teofillint tartalmaz, „non- pared” szemcse formájában, részecskemérete 0,8-1,0 mm. 1 kg ilyen magot vonunk be a következő összetételű bevonó szuszpenzióval: terplimer, amely 92 tömeg% vinil-klorid,4 tömeg% vinil-acetátot és 4 tömeg% vinil-alkoholt tartalamz 390 g mikronizált szacharózt (részecskeméret 1-10 pm) 930 g Acetil-tributil-citrát 89 g ricinusolaj 68 g nátrium-hidrogén-karbonát 34 g aceton ad 10 000 g A bevonó szuszpenziót a magokra egy légmentes spraybevonó készülékkel visszük fel, bevonóüstben. 1,0, 2,0 és 3,0 kg szuszpenzió alkalmazása után mintákat veszünk. Az első táblázatban tüntetjük fel a 90 mg teofillinnek megfelelő dózis oldódási sebességét. Az oldódsát az USP XXI kosár mószer szerint határozzuk meg (100 fordulat/perc). Lineáris ösxzefüggés van a leadási sebesség és a bevonat vastagsága között, és a leadási sebesség lényegében független a pH-tól. A leadás idejének legnagyobb része alatt egységes nulladrendű leadási sebesség tapasztalható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
