201874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, biológiailag aktív hatóanyag, és ezt az anyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201874 B 2 A találmány tárgya eljárás humán női emlőciszta-folyadékból izolált új, biológiailag aktív anyag előállítására. A fenti új anyag emlősökben magas vérnyomás kezelésére alkalmazható, továbbá szívpitvari fibrilláció, spontán ödéma és pangásos szívbetegségek kezelésére is alkalmazható, emlősökben. így a találmány hatóanyagként ezt az új anyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított új anyag tehát magas vérnyomás, pangásos szívbetegségek, szívpitvari fibrilláció és spontán ödéma kezelésére alkalmazható emlős szervezetekben. A pangásos szívbetegségek jellemzője, hogy a vér a szívkamra összehúzódásakor nem ürül ki teljesen a szívből, ami a szív megnagyobbodását eredményezi. Gyógyszerekkel (szív-glükozidokkal) való kezelésre a szívfrekvencia csökken, a szívkamrák jobban megtelnek, mérete csökken, és kezd normális méretűvé válni. A szívpitvari fibrilláció az az állapot, mikor a szívpitvar sokkal gyakrabban húzódik össze, mint a szívkamra, aminek következtében az alsó kamrákat az impulzusok „bombázzák”. A szívkamrák erre gyenge és nem kielégítő összehúzódással válaszolnak. A pitvari fibrilláció kezelésre alkalmazott gyógyszerek (szív-glükozidok) gyengítik ezt a kapcsolatot, csökkentik a szívkamrai összehúzódás sebességét, és segítik a szinkronban lévő és hatékony szívműködés helyreállítását. A digitális, digoxin, ouabain, és a hasonló szteroid-glükozidok kardiotoxikus hatású vegyületekként ismertek, amelyek a szív összehúzódásának erejét növelik. A kardiotoxikus hatású vegyületek egyik csoportja, a szív-glükozidok - például a digitális, digoxin és ouabain - jellemzője a bázikus ciklopentano-perhidrofenantrén-alapváz, amelyhez a 17-es helyzetű szénatomon egy telítetlen laktongyűrű kapcsolódik. Ehhez az aglükonnak nevezett részhez kapcsolódik 1-4 cukormolekula. A farmakológiai hatás az aglükon-résznek tulajdonítható, de a cukorrészek befolyásolják az oldhatósági tulajdonságokat, és az egész glükozid hatásosságát. A szív-glükozidok legfontosabb gyógyászati alkalmazása a pangásos szívbetegségek és a szívpitvari fibrilláció kezelésével kapcsolatos. Abban az esetben, ha a pangásos szívbetegség kezelésére digitálist használnak, a kapott gyógyhatás a vegyület pozitív inotróp hatásának - izom-kontrakciót befolyásoló hatásának - tulajdonítható. A vegyület beadásából származó nagyobb összehúzó erő megnöveli a szívből a vér felszabadulását, növeli a szív teljesítményét és javítja a nagyvérköri keringést. A dioxin és származékai egyik hátránya, hogy terápiás indexük alacsony. Csak egy szűk koncentráció-tartományban alkalmazhatók ezek a vegyületek a pangásos szívbetegségek vagy szívpitvari fibrilláció kezelésére. Ezenkívül számos káros mellékhatása is van a digoxinnal vagy hasonló szív-glükoziddal végzett terápiának. Ezeket a hátrányokat részletesen T. W. Smith és munkatársai [Prog. Cardiovas. Dis. 26, 21-56 (1984)] ismertetik. A digoxin-terápia mellékhatása az impotencia, gyengeség és depresszió. Másik hátrány, hogy sok beteg nem reagál a digoxin-terápiára, tovább a digoxin és digitális csak olyan betegek esetén csökkenti a vérnyomást, akik korábban pangásos szívbetegségben szenvedtek, és normális magas vérnyomásos betegek esetében hatástalan. Az ouabain nagyon gyorsan hat, fél-élettartama 21 óra, és a vese igen gyorsan kiüríti a szervezetből. Ennek következtében csak sürgős esetekben alkalmazzák kezelésre. A magas vérnyomás gyakori betegség, és jellemzője a szívpitvari nyomás fokozódása, amelynek erdménye a másodlagos szerv-károsodás és az élettartam csökkenése. Ennek a betegségnek a kezelésére napjainkban négy hatóanyag-csoportot alkalmaznak: diuretikumokat, antiadrenerg vegyületeket, értágítókat és émyomás-blokkolókat (Harrison’s Principles of Internal Medicins, K. J. Issel Bacher és munkatársai, szerk., 1172-1176. oldal, McGraw-Hill, New York, 1980). A fenti hatóanyagok mindegyikének van melléhatása, és alkalmazásuk korlátozott. A szív-glükozidok - amelyeket a pangásos szívbetegségek kezelésére használnak - a magas vérnyomás kezelésére lényegében hatástalanok. A spontán ödémát az ödéma vagy víz-retenció periodikus fellépése jellemzi. A jelenleg alkalmazott kezelések nem-specifikusak, a kezelés diuretikumok alkalmazásából, béta-adrenerg-blokkolók adagolásából, ágy-nyugalomból és csökkent sótartalmú diétából áll. Meglepő módon, humán emlőciszta-folyadékban találtunk egy új, biológilag aktív anyagot. Közelebbről, az 1-es típusú humán női emlőciszta-folyadék tartalmaz egy olyan biológiailag aktív anyagot, amely emlősökben magas vérnyomás csökkentésére alkalmazható. Az új, biológiailag aktív anyag a digoxinra - egy jól ismert szív-glükozidra - specifikus antitestekkel keresztreakciót ad. Meglepő módon azt is kimutattuk, hogy az új, biológiailag aktív anyag stimulálja a Na+, K+-ATPáz-enzim aktivitását, a digoxinnal és a hasonló szív-glükozidokkal ellentétben. A fenti enzim diuretikus aktivitásában nyilvánul meg, ennek következtében alakul ki valószínűleg az észlelt vémyomáscsökkenés. A találmány tárgya tehát eljárás új, biológiailag aktív anyag előállítására. A találmány további tárgya eljárás pangásos szívbetegségek, szívpitvari fibrilláció, és spontán ödéma kezelésére is alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy új, humán emlőciszta-folyadékból származó, emlősökben vérnyomáscsökkentő hatású anyagot tartalmaznak. A találmány értelmében emlősök vérnyomásának csökkentésére a humán emlőciszta-folyadékból származó anyagot gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagoljuk a kezelendő alanynak. A találmány értelmében az emlősök magas vérnyomásának kezelésére alkalmas gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy a humán emlőcisztafolyadékból származó biológiailag aktív anyagot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A találmányt közelebbről az alábbi ábrákban ismertetjük. Az 1. ábra mutatja a találmány szerinti eljárással előállított biológiailag aktív anyag eluciós profilját Sephasorb HP-oszlopról. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
