201873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibudilastot tartalmazó lipid kikroközeg előállítására
1 HU 201873 B 2 A találmány tárgya eljárás ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg (igen kis részecskékből álló lipid emulzió) előállítására. Pontosabban, a találmány tárgya olyan új, ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítására vonatkozó eljárás -, melynek aktív hatóanyaga, az ibudilast, agyi érbetegségek és tüdőasztma kezelésére használható szer. Az ibudilast elnevezésű vegyületet - azaz a 3- izobutiril-2-izpropil-pirazolo[l,5-a]piridint - elsőként Irikura és munkatársai fedezték fel (1. az Sho 59- 29318 számú japán szabadalmi leírást, mely megfelel a 3 850 941 számú amerikai szabadalomnak; az 1 378 375 számú amerikai szabadalmi leírást, továbbá egyéb szabadalmi leírásokat. A fenti vegyület alkalmas szer tüdőasztma megelőzésére és kezelésére. Emellett allergiaellenes hatása is ismert - például szemészeti betegségek esetében -, továbbá reumaellenes szerként is akalmazható. Beszámoltak hatékonyságáról agyi érbetegségek kezelése tekintetében is. Az ibudilastot tartalmazó készítmények között jelenleg már szabályozott hatóanyagleadású perorális illetve rektális adagolási formák is ismertek (1. az Sho 60-193913 számú közzétett japán szabadalmi leírást, mely megfelel a 0 156 243 számú Európaszabadalmi leírásnak). A fentieken kívül végeztek vizsgálatokat inhalációs és bőrön keresztül felszívódó, ibudilastot tartalmazó gyógyszerkészítményekkel is. Az ibudilast azonban olyan csekély mértékben oldódik vízben - oldékonysága vízben nem haladja meg a 0,015 tömeg%-ot, hogy emiatt az ibudilast folyékony adagolási formákban történő alkalmazása meglehetősen korlátozott. Ezen kívül az ibudilast sajátos, keserű íze is problémát okoz abban az esetben, ha a szert aeroszolkészítmény formájában a szájüregbe, illetve cseppek formájába az orrüregbe visszük be. A találmány szerzői a fenti tényeket figyelembe véve folytatták tovább alapos vizsgálataikat, melyek sikeresen zárultak: a találmány szerint magas koncentrációjú, folyékony ibudilast készítmény állítható elő, oly módon, hogy az ibudilastot lipid mikroközeg formájában alkalmazzuk. A találmány tárgya tehát valamely ismert vegyületet tartalmazó, új lipid mikroközeg előállítása. A találmány szerinti lipid mikroközeg előállítása során hagyományos eljárás alkalmazására kerül sor. Valamilyen olajat - szójaolajat, gyapotmagolajat vagy dl-a-tokoferolt (E vitamint) -, valamilyen emulgeálószert - szójabab-lecitint vagy tojássárga-lecitint - és valamely, az izotóniát biztosító szert - glicerint - összekeverünk és víz hozzáadásával a fenti komponensekből emulziót hozunk létre. A fenti keverék emulgeálására a szokásos módszerek alkalmazhatók, így történhet például homogenizáló keverőberendezés, Manton-Gaulin-féle homogenizáló készülék, ultrahangos homogenizáló készülék vagy hasonló berendezések segítségével. A keletkező lipid mikroközeg részecskéinek átlagos nagysága nem haladja meg az 1 p-t, és a készítmény hosszú ideig történő tárolás esetén is megtartja nagyfokú stabilitását. A találmány szerinti, ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítása során 0,1-10 tömeg% ibudilastot, 1,0-20 tömeg% olajat, 0,1-5 tömeg% emulgeálószert, 0,5-5 tömeg% glicerint és megfelelő menynyiségű vizet összekverünk és emulgeálunk. A fenti értéktartományokat azon szempontok szerint választottuk meg, hogy az orvosi hatékonyság és a lipid mikroközeg stabilitása megfelelő legyen. A találmány szerint előállított lipid mikroközeget adagolhatjuk parenterálisan is, és alkalmazása kiterjedhet olyan hatóanyagokra is, amelyek adagolása intravénás injekció, bőrön keresztül felszívódó készítmény vagy szemcseppek formájában történik. A fentieken kívül meg kell említenünk, hogy a találmány szerint az ibudilast keserű íze oly mértékben csökkenthető, hogy lehetővé válik az ibudilast lipid mikroközegnek a szájüregben vagy az orrüregben történő alkalmazása, aeroszolos készítmény vagy cseppek formájában. A találmány szerinti, ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítására vonatkozó eljárást a továbbiakban példáink segítségével ismertetjük részletesebben. 1. példa 10 g szójaolajából, 1,2 g szójabab-lecitinből és 2.5 g glicerinből álló keverékhez 1,0 g ibudilastot adunk. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tisztított víz hozzáadásával 100 ml mennyiségre egészítjük ki. Ezt a keveréket azután homogenizáló keverőberendezés segítségével emulgeáljuk, 1 tömeg% ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítása céljából. 2. példa 10 g dl-a-tokoferol (E vitamin), 1,2 g szójabablecitin és 2,5 g glicerin keverékéhez 1,0 g ibudilastot adunk hozzá. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tisztított víz hozzáadásával 200 ml összmennyiségre egészítjük ki. Az ily módon keletkezett keveréket azután homogenizáló keverőberendezés segítségével emulgeáljuk, 0,5 tömeg% ibudilastot tartalmazó lipid mikorközeg előállítása céljából. 3. példa 10 g gyapotmagolaj, 1,2 g szójabab-lecitin és 2.5 g glicerin keverékéhez 1,0 g ibudilastot adunk. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tisztított víz hozzáadásával 100 ml összmennyiségre egészítjük ki. Ezt a keveréket azután homogenizáló keverőberendezés segítségével emulgeáljuk, 1 tömeg% ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítása céljából. 4. példa 10 g szójaolaj, 1,2 g tojássárga-lecitin és 2,5 g glicerin keverékéhez 1,0 g ibudilastot adunk. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tisztított víz hozzáadásával 100 ml összmennyiségre egészítjük ki. Ezt a keveréket azután homogenizáló keverőberendezés segítségével emulgeáljuk, 1 tömeg% ibudilastot tartalmazó lipid mikroközeg előállítása céljából. 5. példa 10 g szójaolaj, 1,2 g tojássárga-lecitin és 2,5 g glicerin keverékéhez 5,0 g ibudilastot adunk. Az egészet alaposan összekeverjük, majd tisztított víz hozzáadásával 100 ml össz-mennyiségre egészítjük ki. A keletkezett keveréket ezután homogenizáló keverőberendezés segítségével emulgeáljuk, 5 tömeg% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
