201872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifedipintartalmú gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201872 B 2 Találmányunk nifedipint és valamely alkilénglikolétert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik. Ebbe a típusba tartozó gyógyászati készítmény a 970 027 A sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentésben került ismertetésre. Ebben a szabadalmi bejelentésben koronáriaaktív hatóanyagként nitroglicerint tartalmazó aeroszol-készítményt írtak le, amely a hatóanyagot kis szénatomszámú alkoholban oldva tartalmazza, valamely hajtóanyag illetve hajtóanyagkeverék jelenlétében. Biztonsági okokból - abból a célból, hogy az illékony oldószer illetve hajtóanyag elpárolgásakor a nitroglicerin robbanásveszélyes feldúsulása ne következzék be - az elegyhez valamely flegmatizálószert adnak. E célra polialkilénglikolokat vagy származékaikat alkalmazzák. A tág felsorolásban ugyan a polialkilénglikolok monoalkilétereit is megnevezték flegmatizálószerként, előnyösen azonban polialkilénglikolokat alkalmaznak. A megvalósított kiviteli alakokban továbbá a flegmatizálószer mennyisége minden esetben 10%-nál kisebb érték - a hatóanyagtartalmú keverékre vonatkoztatva. Más gyógyászati készítményeket a 0 143 857 A sz. európai szabadalmi bejelentésben írtak le. Lágyzselatinkapszulák a nifedipinnek tetrahidrofurfuril-alkohol/polietilénglikol-éter (THPP) és polivinilpirrolidon (PVP) elegyével képezett oldatából álló töltetet tartalmaznak. A példák szerint a lényeges PVP komponens mennyisége a kapszulatöltet tömegének legalább 13 tömeg%-a. Ez a készítmény kiküszöböli ugyan a térhálósított oldahatatlan PVP-t (PVPP) tartalmazó szilárd nifedipin készítmények hátrányait, ugyanakkor alkalmazása azzal a korlátozással jár, hogy a kapszulatöltethez nagy mennyiségben további segédanyagot kell adni. Ismeretes, hogy a PVP felhasználása számos hátránnyal jár és problémákat okoz. így a PVP mellékhatásai nem elhanyagolhatóak; a PVP legkülönbözőbb nemkívánatos gyógyszer-reakciókat válthat ki. A PVP további hátránya, hogy alkalmazása gyártástechnológiai szempontból nehézkes; utalunk az idő- és energia tényezőre, minthogy a PVP-nek a gyógyszerkompozícióba történő bedolgozása gyakran hosszabb keverési időt igényel, eloszlása nem minden esetben egyenletes, szétfajtázás ill. szétválás léphet fel stb. Találmányunk célkitűzése nifedipint tartalmazó új gyógyszerkészítmények előállítása. Az új készítménnyel szemben különösen azt a követelményt támasztjuk, hogy egyszerű összetételű legyen és a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez minél kevesebb formálási segédanyagot (pl. oldásközvetítőt) tartalmazzon. A fenti célkitűzést a szabadalmi igénypontokban jellemzett gyógyászati készítmény segítségével oldjuk meg. Találmányunk tárgya eljárás nifedipin és alkilénglikoléter keverékét tartalmazó orális gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy hatóanyagként nifedipint X helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R helyén -CH2-CH2- csoportot és n helyén 2 értéket tartalmazó XO(RO)nH általános képletű alkilénglikoléterrel olyan arányban keverünk ősze, hogy a hatóanyagtartalmú keverék alkilénglikoltartalma 10 és 99 tömeg% közötti érték, előnyösen 30-99 tömeg%, majd az így kapott keveréket szokásos segédanyagok hozzáadásával ismert módon orális gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az „alkilcsoport” kifejezés elsősorban metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot - különösen előnyösen etilcsoportot - jelöl. A hatóanyagtartalmú keverékben az alkilénglikoléter mennyisége 10 és 99 tömeg% közötti érték, előnyösen 30-99 tömeg%. Találmányunk legtágabb meghatározása szerint a készítmény csak hatóanyag és alkilénglikol-éter keverékét tartalmazza. Ez a keverék egyszerűen készíthető el oly módon, hogy a hatóanyagot alkilénglikoléterben oldjuk. A találmányunk szerinti fenti készítmények előállítása során az oldási műveletnél nincs szükség melegítésre, szemben az ismert oldási műveletekkel, amelyeknél pl. a nifedipint viszkózus közegben (pl. polietilénglikolban, polietilénglikol/glicerin elegyben stb.) oldják. Találmányunk megvalósításakor átlátszó oldatot kapunk, amelyet szokásos módon pl. csepegtetőüvegekbe, ampullákba stb. szerelhetünk ki. A nifedipin miatt megfelelő fényvédelemről gondoskodni kell. Az oldatokhoz szükség esetén szokásos formálási segédanyagokat adhatunk. E célra pl. ismert aromaanyagokat, illóolajokat, mentolt, édesítőanyagokat stb. alkalmazhatunk. Az alkilénglikol-éterek kitűnő oldószer-tulajdonságai révén a találmányunk szerinti felismerés értelmében a készítményhez további, gyógyászatilag alkalmas oldószereket is adhatunk (pl. poliolokat, különösen di- vagy triolokat, monoalkoholokat, különösen etanolt). Ezeket az oldószereket az elegy össztömegére vonatkoztatva előnyösen 1-15 tömeg% mennyiségben adhatjuk hozzá. Az oldat még bizonyos mennyiségű víz hozzáadása esetén is stabil és a hatóanyag nem válik ki. Bizonyos esetekben a hatóanyagtartalmú készítmény viszkozitását az alkilénglikol-éterekkel nagy részben kitűnően összeférhető ismert polimer kötőanyagok hozzáadásával növelhetjük. A készítményekhez továbbá a hatóanyag-oldat hidrofil-lipofil viselkedését befolyásoló adalékanyagokat is adhatunk. E célra gliceridek alkalmazhatók, előnyösen 8-12 szénatomos zsírsavak mono- és/vagy digliceridjei, előnyösen trigliceridjei. Ezek az adalékok az alkilénglikol-éter mennyiségének 1-50 tömeg%-át helyettesíthetik. Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakja szerint az adott esetben adalékokkal módosított oldatokat porlasztóüvegekbe töljük és inhalációs spray vagy - előnyösen - szublingvális spray alakjában alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti oldatok kis viszkozitásuk révén különösen előnyösen alkalmazhatók szivattyús porlasztóüvegekben, minthogy jól és egyenletesen porlaszthatók. A találmányunk szerinti oldatok azonban önmagukban ismert, hajtógázzal működtetett porlasztóüvegekbe is tölthetők. A jelen találmány másirányú foganatosítási módja szerint az adott esetben módosított oldatokat önmagában ismert módon lágyzselatinkapszulákba - előnyösen zselatin-szétharapásos kapszulákba - töltjük. Az oldatokat pl. a Scherer-eljárás szerint zselatinból és lágyítóból készített vizes géllel vesszük körül és szárítjuk. Lágyítóként poliolok (pl. glicerin vagy polietilénglikol) alkalmazhatók. Ilyen esetekben célsze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
