201871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként indol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201871 B

2

Tehát ebben a tesztben az A vegyület a jól ismert Parkinson-kór elleni vegyülettel, a bromocriptinnel ellentétben statisztikusan szignifikáns anti-depressziós hatást mutatott.

E. Az A vegyület nyugtató hatása.

A szorongási aktivitás vizsgálatára fekete-fehér tesztdobozban végzett kísérletben (9. teszt) az A vegyület (0,1-10 mg/kg i.p.) statisztikusan szignifikáns növekedést okozott a fehér szekcióban töltött időben, s ennek megfelelően csökkentette a fekete tartományra eső időt. Ez a viselkedés hasonló volt ahhoz, amit diazepam (0,125-5 mg/kg i.p.) okozott és összhangban volt egyéb klinikailag ismert szorongásoldó vegyületek adataival.

Egy különálló, de hasonló kísérletben bromocriptin (0,1-1 mg/kg i.p.) a fekete tartományban növelte meg statisztikusan szignifikánsan az aktivitást, míg

Ebben a tesztben az A vegyület az ismert Parkinson-kór elleni szerrel, a bromocriptinnel összevetve statisztikusan szignifikánsan eltérően hatott a szorongási hatás tekintetében.

5

F. Parkinson-kór elleni hatékonyság: MPTP-kezelt selyemmajmokkal végzett modell-kísérletben.

Parkinson-kór-szerű motoros tüneteket (hipokinéziát, s mozgási rendellenességeket) idéztünk elő se- 10 lyemmajmokon az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) intramigrális infúzióval 13 napon át beültetett injekciós egység és ozmotikus minipumpa segítségével (10. teszt). A tünetek 3-4 napon belül jelentkeztek és több hétig megmaradtak. Az értékelést 15 az infúzió megkezdése utáni 7-10. napon kezdük el. Az A vegyület (0,05-1,0 mg/kg s.c.) teljes mértékben visszaállította a normális motoros viselkedést, bár 0,05 mg/kg dózisra 1-2 majom nem reagált.

a fénytől való idegenkedésben

nem volt

változás. 30

Mért viselkedési adatok

Kontroll

MPTP

A vegyület (mg/kg s.c.)

0,01

0,05

0,1

1,0

LMA (kontroll %-ban)

100

15

26

47+ (70)

93++

103++

Lokomotoros aktivitásban töltött idő %-ban

30

3

4

12+ (23)

29++

28++

Fejmozgással töltött idő %-ban

85

23

26

36+ (80)

83++

84++

LMA - lokomotoros aktivitás (mozgás az ülőrúd és a ketrec padozata között).

Az adatok középértékek (n-4).

S.E.M.<13,6,% kivéve a 0,05 mg/kg-os dózist, ahol 1-2 állat nem reagált; a zárójelben lévő értékek a 35 tényleges válaszok átlagai;

szignifikancia szintek +P<0,05; ++P<0,01.

Az A vegyület legjelentősebb hatása az volt, hogy vissza állította a végtagok, a törzs, a fej és a nyak normál mozgását. Különösen fontos, hogy a jellegzetes 40 oldalirányú fejmozgás és a normál arckifejezés és az olyan komplex mozgások, mint ugrás, játék, koordinációja helyreállt. Ezen túlmenően a tolerancia-szint nem nőtt 7 napon át, napi kétszeri dozirozás (0,1;

1,0 mg/kg s.c.) mellett. 45

Összehasonlítás céljából a tesztet 2 ismert anti- Parkinson szerrel, nevezetesen L-DOPA-val és Bromocriptinnel is elvégeztük.

Az L-DOPA-s kezelés (12,5 mg/kg i.p. 30 perc előkezelés) a benserazid adagolás (12,5 mg/kg s.c. 50 90 perc előkezelés) után helyreállította az MPTP által okozott zavarokat, de egy relatív nagyobb dózis segítségével, s mint ilyen az A vegyületnél (0,1 mg/kg s.c.) kevésbé tűnt hatásosnak.

A Bromocriptine kezelésnek (0,1 mg/kg s.c.) kevés 55 hatása volt.

E specifikus teszt eredményei megerősítik azt, hogy az A vegyület Parkinson-kór elleni szerként felhasználható.

Egy másik kísérletben az A vegyületet MPTP kezelt 60 selyemmajmoknál orálisan 0,1; 0,5; 1,0 mg/kg dózisban adagoltuk.

Az MPTP által indukált motoros aktivitás-hiány részbeni megszűnése volt észlelhető minden dózisnál; a mozgásban töltött idő aránya; a fej mozgássebes 65

ségének csökkenése; a lokomotoros aktivitás sebességének csökkenése; a környezet iránti érdeklődés hiánya, az arckifejezés hiánya; a fejemelés és a fejmozgással töltött idő aránya.

A válaszok a kisebb dózis (0,1 mg/kg, n«2) esetén szubmaximáltak, a legnagyobb (1,0 mg/kg, n-3) dózis esetén szupramaximáltak voltak. A két alacsonyabb dózisnál hányást nem tapasztaltunk.

A teszt eredményei azt erősítik meg, hogy az A vegyület Parkinson- kór elleni szerként hatékonyan alkalmazható.

G. Receptor-kötő képesség vizsgálata.

A patkány-agyszöveteken végzett receptorkötő képesség vizsgálatok azt mutatták, hogy a bromocriptin és a pergolid egyaránt kötődhet az 5HTi és 5HT2 receptorokhoz, míg a pergolid kötődik a dopamin Di receptorhoz is. Az A vegyület ugyanezekben a kísérletekben semmilyen kötődési hajlamot nem mutatott az előbbi receptor típusokhoz.

Ezek a vizsgálatok is azt mutatták, hogy az A vegyület lényegesen szelektívebb receptor-kötődés tekintetében, mint a két másik vizsgált D2 agonista (bromocriptin és pergolid).

SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 1-3, vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve Parkinson- kór elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

4