201871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként indol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201871 B 2 A találmány tárgyát olyan, indol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi, melyek az emlősök központi idegrendszerének megbetegedései, s különösen a Parkinson-kór kezelésénél használhatók. A Parkinson-kór tulajdonképpen mozgás-zavar, melyben az izmok merevvé, tehetetlenné válnak, a mozgás ügyetlen, s nehézkes lesz; s az egyes izomcsoportok szabályozatlan izomrángása produkálja a betegségre oly jellemző reszketést, tremort. A betegség feltételezett oka az agyban a pre-szinaptikus dopaminerg neuronok károsodása. Az extrapiramidális szabályozás fontos dopaminerg gátló láncszemének hiánya vezet a jellegzetes parkinsonos tünetekhez. Jelenleg a Parkinson-kór elleni kezelés legelterjedtebb gyógymódja az L-DOPA, a dopamin precursorának adagolása, mely indirekt módon, a hiányzó dopamin helyettesítésével hat. A L-DOPA használata azonban számos káros mellékhatással jár, például a betegeknél nem akaratlagos abnormis mozgások keletkezhetnek (diskinézia), s jelentkezhet az „on-off” jelenség (mozgásképtelenség). így szükségessé válhat periféiás DOPA-dekarboxiláz inhibitorok - mint carbidopa vagy benzaserid - adagolásával kapcsolni az L-DOPA kezelést. Ezek az inhibitorok megakadályozzák, hogy a levodopa már a periférián dopaminná dekarboxileződjön. így lehetővé teszi, hogy több levodopa jusson el a központi idegrendszerbe és csökkenti a perifériás mellékhatásokat is. A kezelések javítják a betegek életkörülményeit, de a betegség progresszióját nem akadályozzák meg. Emellett a kezelés mellékhatásokkal is jár, mint émelygés, hányás, valamint pszichés zavarok, toxikus konfúzió, hallucinációk, paranoid pszichózis. A terápia egyik alternatív formája lenne a dopamin métábólizálódását gátló szerek, mint a bromocryptin ergot-alkaloid alkalmazása, azonban sajnos ehhez a kezeléshez is számtalan mellékhatás járul, például a bromocryptinnel kezelt betegeknél gyakori a diskinézis, a pszichés zavar, s egyeseknél érrendszeri megbetegedéseket és torokgyulladást is okozhat. A bromocryptines kezelés gyakran okoz vizuális és audiogén hallucinációkat is. Az eddig leírtaknak megfelelően, tehát a Parkinson-kór gyógyításához továbbra is hatékony, kedvezőbb mellékhatás-spektrumú biztonságos gyógyszerre van szükség. Kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy bizonyos indolszármazékok, melyek pre-szinaptikus D2-agonisták, s amelyeket eddig kardiovaszkuláris szerekként alkalmaztak (lásd EP 113964-B) egyben az agyban post-szinaptikus D2-agonisták, s így a Parkinson-kór kezelésében is hatékonyak lehetnek. Ez a felismerés különösen érdekes, mivel korábban ugyanezekről a vegyületekrŐl úgy számoltak be, mint amelyek nem produkálják a dopamin agonistákra jellemző központi magatartási jelenségeket (lásd Gallagher, G. J. és munkatársai, J. Med. Chem. 1985, 28 1533-1536 oldal). Ráadásul a találmány szerinti készítmény hatóanyagát képező vegyület váratlan, s jól körülírható előnyöket mutat az eddig ismert dopamin agonistákkal szemben, méghozzá azt, hogy a központi idegrendszerre egyéb hatásai is vannak, például szorongás elleni, illetve nyugtató hatás. Ezen túlmenően a klinikai elővizsgálatok azt mutatják, hogy ez a vegyület kevéssé hajlamos diskinézia okozására. A találmány szerint alkalmazott vegyület nyugtató és szorongás elleni hatása az, amit különösen előnyösnek ítélnek meg, mivel a jelenlegi terápiával kezelt betegek kapnak külön depresszió elleni készítményeket. így az, hogy ezek a tulajdonságok együttesen jelentkeznek egy vegyületben, csökkenti a külön kezelések igényét. A jelen találmány tehát Parkinson-kór elleni gyógyszerek előállítása, úgy, hogy hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek bármelyikét alkalmazzuk, ahol n=l-3. A gyógyászatilag megfelelő sók köre megegyezik a gyakorlatban általában használtakkal, köztük például a savaddíciós sók, előnyösen a vegyület hidrokloridja. Az (I) képletű vegyület, illetve gyógyászatilag megelelő sóik az EP 113964-B-ben leírt módszerek alapján állíthatók elő. A Parkinson-kór elleni terápiás felhasználás során e vegyület a standard gyógyászati készítményekbe adagolhatok, a készítmények orálisan, parenterálisan, rektálisan és bőrön át adhatók be. Az (I) képletű vegyület illetve gyógyászatilag megfelelő sóik orális bevételhez folyadék, például szirup, szuszpenzió illetve emulzió vagy tabletta illetve kapszula formájában szerelhetők ki. A folyékony kiszerelés esetén a vegyület vagy sója a megfelelő folyékony hordozóban oldva vagy szuszpendálva van jelen. Ilyen folyadékok például az etanol, glicerin, egyes nem vizes oldószerek, mint polietilén-glikol, olajak vagy víz valamilyen szuszpendáló, tartósító, színező illetve ízesítőszerrel. A tablettás kiszerelés esetén bármely, a szilárd kiszerelésekhez rutinszerűen használt gyógyászati hordozó felhasználható, például magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz vagy cellulóz. Kapszulázott készítményt a szokásos módon állíthatunk elő, például a hatóanyagot tartalmazó standard hordozóval előállított pelletet töltünk kemény zselatin kapszulába, vagy megfelelő gyógyászati hordozóval diszperziót vagy szuszpenziót készítünk, például vizes gumikkal, cellulózzal vagy szilikátokkal, s ezt a diszperziót illetve szuszpenziót töltjük lágy zselatin kapszulákba. A parenterálisan injekció vagy infúzió útján beadandó, az (I) képletű vegyületet illetve gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazó készítmény oldat vagy szuszpenzió formájában szerelhető ki. A parenterálisan beadandó készítmény a hatóanyagot általában steril vizes vagy parenterálisan megfelelő olajos hordozóban tartalmazza, például polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, lecitin, arrachis illetve szezámolaj. Alternatív megoldás az oldat liofilezése, majd közvetlenül a beadás előtti újra oldása megfelelő oldószerben. A tipikus kúp-összetétel az (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag illetve a rektális beadási módnak megfelelő sóját tartalmazza, kötő- és hordozóanyag, így polimer glikolok, zselatin, kakaóvaj, egyéb alacsony olvadáspontú növényi illetve szintetikus viaszok és zsírok jelenlétében. A tipikus bőrön át bejuttatandó készítmények a szokásos vizes vagy nem-vizes kötőanyagokat tartalmazzák krém, kenőcs, paszta vagy gyógyszerrel átitatott tapasz, flastrom, membrán formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
