201870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201870 B 2 retinoidok (pl. ISOT) aktivitásával kapcsolatos más adatokkal összhangban vannak és szövet-specifikusak [Chytil, F.: Retinoic acid; biochemistry, pharmacology, toxicology, and therapeutic use. Pharmacol. Rev., 36, 93-100 (1984)]. 6. példa A retinsavak emlősökön kifejtett neuroleptikus hatásának meghatározása céljából egéren mérjük a vegyületek trankvilláns hatását. A National Istitute of Health állományából kapott nőstény albino laboratóriumi egereket (testtömeg 20-30 g) tíznél kisebb csoportokban házi ketrecekben tartunk. Az állatokba intraperitoneálisan 10% Tween 80-t tartalmazó fiziológiai konyhasó-oldattal képezett retinsav-szuszpen- 15 ziót fecskendezünk, majd az egereket két órára ketreceikbe vissza helyezzük. Ezután az egereket egyesével számukra szokatlan idehen plexiüveg kamrába helyezzük és a teljes motorikus aktivitást két fotocella rácson automatikusan megszámoljuk; az egyik rács 20 a vízszintes, míg a másik a függőleges motorikus aktivitás mérésére szolgál. Az adott irányban (vízszintes vagy függőleges) 30 perc alatt kapott összesített számértéket önkényesen választott egységekben az egér által az új környezetben mutatott teljes 25 motorikus aktivitás mértékének tekintjük. Minthogy az alapvonal aktivitása napról-napra változik, minden kísérlethez kontroll- értékeket adunk meg. Az intraperitoneális injekciókkal kapott erdményeket a 3. táblázat tartalmazza. 30 A fenti adatokból látható, hogy a retinsav mindkét izomerje a spontán és kísérleti teljes motorikus aktivitás kb. 40%-os csökkenését idézi elő, a függőleges és vízszintes tengely mentén egyaránt. Ez összhangban 5 áll azzal a ténnyel, hogy kimutattak egy természetben előforduló enzimet, amely a retinsav fenti ,két formáját egymásba kölcsönösen átalakítja és azzal a további adattal, hogy a retinsav fenti két formájának aktivitása bizonyos rendszerekben egymással felcse- 10 rélhető. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként izotretinoint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas inert, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve pszichotikus betegségeknek 4-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi- piperidino]-4’fluor-butirofenonnal (haloperidol) történő kezelésekor fellépő mozgászavarok megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított izotretinoint orális adagolásra alkalmas, adagolási egységenként mintegy 5-40 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyé alakítjuk át. 3.táblázat Egér aktivitás hozzászokása 40 mg/kg i.p. retinsav beadása után 2 órával Izomer Vízszintes Függőles Szám Prob. számlálás számlálás (MANOVA) Tretinoin 72±36 181±81 8 p<0.02 Kontroll 128±48 453±244 8 Izotretinoin 117+56 371±216 4 p<0.05 Kontroll 194±24 683±97 4 7
