201867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben diszpergálható tabletta előállítására
1 HU 201867 B 2 A találmány tárgya eljárás tökéletesített tabletta előállítására, amely legalább egy gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz, vízzel érintkezve gyorsan szétesik és viszkózus, homogén szuszpenziót képez. A vízzel való érintkezés után képződött diszperziót a gyógyszerészeti hatóanyag(ok)ra szoruló beteg könnyen le tudja nyelni. A gyógyszerészeti hatóanyagok ilyen úton való alkalmazása különösen akkor előnyös, amikor viszonylag nagy eredeti dózist kell orálisan alkalmazni, minthogy tabletták, vagy más alakos formák, például kapszulák túlságosan terjedelmesek az orális bevitelhez. Ha nincs szükség különösebben nagy egyedi dózis alkalmazására, a fenti alkalmazási mód akkor is előnyös lehet, minthogy kényelmesebb gyermekek és idős személyek részére, és mások számára is, akinek gyakran nehézségeik vannak szilárd formájú gyógyszerek, mint tabletták és egyéb alakos fonnák lenyelésekor. Ezenfelül vannak bizonyos szerek, amelyeknék az osztott egységdózis formák különösen előnyösek a gyomor-bélrendsszer helyi ingerlések leküzdésére a perrális alkalmazást követően; ilyenek például a nem-szteroid gyulladásgátló szerek, mint ibuprofen, vagy más szerek, például kálium-klorid vagy nátrium-fluorid. Gyorsan széteső tabletták ismertek a szakirodalomból, például az EP-A-52076 számú és a WOA-86/04817 számú közzétételi iratból. Az ismert tablettáknak azonban hátrányaik vannak: így szétesés után izolált - többnyire bevont - mikrorészecskéket tartalmazó diszperziót képeznek. Még azokban az esetekben is, amikor a használt mikrorészecskék kis méretűek - például 0,3-0,6 mm átmérőjűek -, lenyeléskor kellemetlen módon egyedi szemcsékként érzékelhetők a szájban és fennakadhatnak a fogak közötti résekben. Az ilyen tablettákból készített diszperziók általában bizonyos érdesség-érzetet keltenek a szájban. Ezenfelül gyakran folyékony ételek, például almamártás vagy lekvár szükségesek a már ismert tabletták alkalmazáshoz. Az utóbbiak alkalmazásának hátrányai vannak: 1) gyógyszerre szoruló személynek a készítmény lenyelésével egyidejűleg táplálékot kell fogyasztani. Ez azonban gyakran hátrányos, például tömeg gyarapodási okokból. 2) A szer felszívódását az egyidejűleg bevitt táplálék nemkívánatos módon befolyásolhatja. A találmány célkitűzése ezeknek a hátrányoknak a kiküszöbölése és olyan tabletták előállítása, amelyek vízben teljes mértékben homogén diszperzióvá esnek szét; e diszperzió bevételekor a szájban és lenyeléskor már nem érzékelhetők egyedi szemcsék. Emellett e cél elérésére nincs szükség további folyékony táplálék bevitelére. így a találmány tárgyát vízben diszpergálható tabletta előállítása képezi, amely (a) legalább egy gyógyszerészeti hatóanyagot tartal-mazó mikrorészecskékből, (b) legalább egy szétesést elősegítő anyagból és (c) duzzadóképes, vízzel érintkezve nagy viszkozitást eredményező anyagból áll, vízben gyorsan szétesik és nagy viszkozitású, könnyen lenyelhető homogén szuszpenziót képez. A mikrorészecskék (a) bevont mikrorészecskékből, bevont és be nem vont mikrorészecskék keverékéből, vagy be nem vont mikrorészecskékből állhatnak, amelyeknek kioldódása szabályozott, vagy ízt elfedő tulajdonságokkal rendelkeznek. Az előnyben részesített bevont mikrorészecskék valamely gyógyszerészeti hatóanyag szemcséjéből vagy kristályából állnak, amely ismert, a célnak megfelelő anyaggal, például szerves oldószerben oldott polimer anyagokkal, vagy vízben diszpergált latexszal van bevonva vagy bekapszulázva. A bevonás célja például bizonyos ismert gyógyszerészeti hatóanyag kioldódásának szabályozása, vagy az ilyen anyag nemkívánatos ízének, például keserűségének maszkírozza. A fenti polimer anyag egyedül, vagy más oldhatatlan vagy oldható polimerekkel elkeverve alkalmazható. Ezenfelül a bevonat például lágyító, síkosító és/vagy ízesítő anyagokat tartalmazhat. Be nem vont mikrorészecskék is rendelkezhetnek szabályozott kioldódási tulajdonságokkal, például vízben csak nagyon kevéssé oldódó anyagok esetében. A használt mikrorészecskék átmérője például 0,2- 1,0; előnyösen 0,3-0,8 és különösen 0,3-0,5 mm. A találmány szerinti tabletta gyógyszerészeti hatóanyagként tekintetbe jön minden perorálisan alkalmazható szer. Ez vonatkozik például (a) a hipokalémia (a vér kórosan alacsony káliumszintje) kezelésére használt kálium-kloridra, (b) pszichoterápiában használt lítiumsókra, (c) nem-szteroid gyulladásgátlókra, például ibuprofenre, (d) hipokalcémiás állapotok (a vér alacsony kalciumszintje) kezelésére vagy kalcium-pótlásra használt kalciumsókra, (e) például csontritkulás kezelésére használt piridinolra vagy ennek sójára, (g) antihisztaminikumként használt dimetindénre vagy ennek sójára, (h) például hörgőtágítókként használt metil-xantinokra, mint proxifíllinre, diprofillinre és/vagy teofillinre, például vénás betegségek kezelésére használt O-béta-hidroxi-etil-rutozidok keverékére (Venoruton®), (j) köhögéscsillapító szerekre, például butamirátra vagy sójára, mint butamirát-citrátra, kodeinre vagy ennek származékaira, vagy noszkapinra, (k) lázcsillapítókra, például acetaminofenre, (1) vitaminokra vagy polivitamin készítményekre, (m) szív-érrendszerre ható szerekre, mint béta-blokkolókra, vagy például l-O-etil-3-O-propil- 5,6-di-0-(4-klórbenzil)-D-glukofuranozidra, (n) gyermekkori vagy öregkori betegségek ellen használt szerekre (geriátriai vagy pediátriai szerek), például piriszukcideanolra vagy sóira, mint piriszukcideanol-dimaleátra, tiklopidinre, dipiridamolra vagy diazepamra, (o) az elektrolit- és vízháztartás egyensúlyának helyreállítására használt szerekre, például hasmenés kezelésére alkalmazott nátrium- és káliumsókra, (p) antibiotikumokra, például eritromicinre vagy sóira, vagy doxiciklinre vagy sóira, vagy (q) noötrop (pszichés működésének szellemi részét befolyásoló) szerekre, például piracetamra, A találmány szerinti alkalmazáshoz a fenti sóknak természetesen gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük. A (b) szétesést elősegítő anyag előnyösen kroszpovidon (N-vinil-2-pirrolidon térhálós homopolimerje), amely például Polyplasdone- XL® (GAF Corp., New York, Amerikai Egyesült Államok) és Kollidon- CL® márkanéven ismert. De más szokásos szétesést fokozó anyagok, mint nátrium-keményítő-glikolát (például Primojel®, Explotab®), nátrium-kroszkarmellóz (nátrium-karboxi-metil-cellulóz térhálós poli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
