201777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás folinsav izomerjeinek szétválasztására frakcionált kristályositás útján
HU 201777 B (őR)-tartalma 93%. Tömeg: 20,6 g. A szűrlethez 100 g kalcium-kloridot adunk, a kalcium-(6S)-folinát kiválása indul. A sót kiszűrjük és etanollal mossuk. A kapott Ca-(6S)-folinát (6S)-tartalma 84%. Tömeg: 23 g. Kevés vízből átkristályosítva jó hozammal tiszta kalcium-(6S)-folinátot kapunk 99,6% (óS)-tartalommal. Hozam: 75%. 7. példa Kalcium-(6RS)-folinát ammónium-bromid közel semleges közegben végzett adagolásával végzett szétválasztása 50 g kalcium-(6RS)-foünát 500 ml vízzel készített oldatához 70 g ammónium-bromidot adunk. A 6,5 pH-jú oldatot 0 °C-ra hűtjük, és tiszta kalcium(6R)-folináttal oltjuk. A kristályosodás lassan indul. Ha felülúszó rész Ca-(6S)-tartalma már nem emelkedik, azaz további Ca-(6R)-folinát már nem válik ki, a terméket szűrjük, metanollal és etanollal mossuk. A kapott Ca-(6R)-folinát (6R)-tartalma 93,8%. (Tömeg: 17 g). A szűrlethez 100 g kalciumkloridot adunk, a pH-értéket 7-re állítjuk, mire a Ca-(6S)-folinát kiválása lassan indul. A terméket szűrjük, etanollal mossuk. Tömeg: 20 g. A Ca-(6S)folinát-tartalom 98,7%. Kalcium-klorid jelenlétében végzett átkristályosítás útján tiszta Ca-(6S)-folinát nyerhető. 8. példa Kalcium-(6RS)-folinát szétválasztása kálium-jodid adagolásával 50 g kalcium-(6RS)-folinátot 500 ml vízben 110 g kálium-jodid jelenlétében feloldunk, és az oldatot 55 °C-ra melegítjük. A 7,1 pH-jú oldatot keverés közben fokozatosan 0 °C-ra hűtjük, tiszta Ca-(6R)folináttal oltjuk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük és kevés kálium-jodid-oldattal, majd etanollal mossuk. A kapott Ca-(6R)-folinát eléggé tiszta. A (6R)-diasztereomer tartalom 99,1%. tömeg: 18,5 g. A szűrlethez 60 °C-on 100 g kalcium-klorid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, a pH-t kevés nátriumhidroxid adagolásával 7,3-ra állítjuk. Fokozatosan 15 °C-ra hűtjük az elegyet, a Ca-(6S)-folinát kristályosodik. Három nap elteltével a kristályokat leszűrjük, hideg kalcium-klorid-oldattal, majd etanollal mossuk. A nagy hozamban keletkező nyers kalcium-(6S)-folinát (6S)-tartalma 97,3%. Tömeg: 19,6 g. 9. példa Kalcium-(6RS)-folinát szétválasztása nátriumklorid adagolásával 50 g tiszta kalcium-(6RS)-folinát 60 °C-on 320 ml vízzel készített oldatához 35 g nátrium-kloridot adunk. Az oldatot keverés közben lassan 0 °C-ra fűtjük, és tiszta Ca-(6R)-folináttal oltjuk. A lassan kiváló kristályokat leszűrjük; a nyers Ca-(6R)-folinát (6R)-tartalma 82,5%. Tömeg: 14 g. A szűrlethez 40 g kalcium-kloridot és 300 ml etanolt adva Ca-(6S)-folinátot kapunk. Tömeg: 15 g. Azonos módon eljárva, de csak 17,5 g nátriumkloridot alkalmazva olyan nyers Ca-(6R)-folináthoz jutunk, amelynek a (6R)-része már csak 67%. Ugyanezt az eredményt kapjuk, ha 35 g nátrium-7 kloridot alkalmazunk ugyan, az oltáshoz azonban Ca-(6RS)-folinátot alkalmazunk a Ca-(6R)-folinát helyett. 10. példa 50 g kalcium-(6RS)-folinát 500 ml vízben, 35 g ammónium-klorid hozzáadásával végzett szétválasztása (7. példa szerint) Ca-(6RS)-folinát vizes oldatához ammóniumkloridot adunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és oltjuk. 92,7% (6R)-tartalmú Ca-(6R)-folinátot kapunk. Ha az anyalúghoz még 100 g kalcium-kloridot adunk, 97%-os Ca-(6S)-folinátot kapunk. 11. példa 50 g kalcium-(6RS)-folinát 100 g tetrametil-ammónium-bromid 500 ml vízzel készített oldatában végzett szétválasztása Ca-(6RS)-folinát vizes oldatához tetrametil-ammónium-bromidot adunk, az oldatot lehűtjük és oltjuk, mire 19 g Ca-(6R)-folinát csapódik ki, amelynek (6R)-tartalma 89,1%. Az anyalúghoz 100 g kalcium-kloridot adva 20 g 97,4%-os Ca-(6S)folinátot kapunk. 12. példa 50 g kalcium-(6RS)-folinát 400 ml vízben, 125 g dietanolamin-hidroklorid hozzáadásával végzett szétválasztása A 7. példában eljárva az alábbi termékeket kapjuk: 16 g Ca-(6R)-folinát, 99,1%-os, 19 g Ca-(6S)-folinát, 80%-os. 13. példa 5,10-Metin-tetrahidrofólsavból [5,10-CH(6RS)-THF-ból, azaz anhidroleukovorinból] in situ előállított kalcium-(6RS)-folinát ammónium-bromiddal és ammónium-kloriddal végzett szétválasztása 12,6 g kalcium-hidroxidot 90 °C-on 900 ml vízben oldunk, és az oldathoz 110 g anhidroleukovorinbromid-hidrobromidot adunk, ugyanakkor a reakcióelegy pH-ját 25 t%-os vizes ammónia-oldattal 6 körüli értéken tartjuk. Az oldatot pH 6 mellett még 3-4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben kalcium-(6RS)-folinát képződik. Az oldatot aktívszénnel és szűrősegédanyaggal derítjük, 100 g ammónium-bromidot adagolunk, és a pH-értéket 7-re állítjuk. Az oldatot hűtjük és tiszta Ca-(6R)-folináttal oltjuk; erre az oldatban lévő Ca(6R)-folinát nagy része kiválik. A kristályokat leszűrjük, mossuk. A (6R)-tartalom 92%. A fenti eljárásban anhidroleukovorinbromidhidrobromid helyett az ekvivalens mennyiségű anhidroleukovorin-klorid-hidrokloridot és az ammónium-bromid helyett azonos mennyiségű ammónium-kloridot is alkalmazhatunk. Az eredmény hasonló. 8 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (óRS)-folinát optikai izomerekre történő szétválasztására, azzal jellemezve, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
