201773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rebekkamicin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201773 B A találmány tárgya eljárás új, daganatellenes hatású vegyületek, valamint gyógyászati készítmények előállítására, amely gyógyászati készítmények legalább egy, a jelen találmány szerinti vegyületnek olyan mennyiségét tartalmazzák, amely gátolni ké- 5 pes a kísérleti állati rendszerek daganatainak növekedését. A 4.487.925. és 4.552.842. számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik a rebekkamicin nevű daganatellenes szert, valamint ennek az 5’-N-metil- 10 származékát és 5’,2”,3”,6”-tetraacetát-származékát, továbbá az ezen vegyületek előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy a Nocardia aerocolonigenesnek egy, rebekkamicint termelő törzsét, előnyösen a Nocardia aerocolonigenes 15 ATCC 39243 jelzésű törzset vagy ennek valamely, rebekkamicint termelő mutánsát vizes táptalajban, felhasználható szénforrások és nitrogénforrások jelenlétében, süllyesztett, levegőztetett körülmények között mindaddig tenyésztik, míg a táptalaj- 20 ban a rebekkamicin fel nem halmozódik. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) képletű, rebekkamicin nevű daganatellenes szer (IV) általános képletű származékai oly módon való előállítására, hogy először a rebekkamicint egy erős bázissal 25 reagáltatva egy reakcióképes köztiterméket állítunk elő, majd ezt a reakcióképes köztiterméket egy amino-alkil-halogeniddel reagáltatjuk. Ha az erős bázist kis fölöslegben, például a rebekkamicin mennyiségére számítva molárisán egyenértékű 30 mennyiséghez képest körülbelül 10% fölöslegben használjuk, majd a kapott köztiterméket a rebekkamicinre számítva legalább egy mól-egyenértéknyi mennyiségű amino-alkil-halogeniddel, mint alkilezőszerrel reagáltatjuk, akkor a megfelelő 6-amino- 35 alkil-rebekkamicin-analóghoz jutunk. Ha viszont az erős bázist a rebekkamicinre számítva a két mól-egyenértéknyi mennyiséghez képest körülbelül 20% fölöslegben használjuk, majd a kapott köz- - titerméket körülbelül 1 mól-egyenértéknyi meny- 40 nyiségű amino-alkil-halogeniddel, mint alkilezőszerrel reagáltatjuk, akkor a megfelelő 13-aminoalkil-rebekkamicin-analógot kapjuk. A találmány tárgya eljárás a (II) és (III) általános képletű, ahol 45 n jelentése 1,2,3,4 vagy 5, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 1 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése fluoratom, klóratom, brómatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vegyületek és ezeknek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. A (II) és (III) általános képletű vegyületek együttesen a (IV) általános képletű vegyületek. A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok a (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom. A jelen találmány szerinti vegyületek közül még előnyösebbek azok a (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 1,2 vagy 3, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogéntom vagy metilcsoport és X jelentése klóratom vagy brómatom. A jelen találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek azok a (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2 vagy 3, X jelentése a gyűrűrendszer 1-es és 11-es helyéhez kapcsolódó klóratom, R1 és R2 jelentése egyaránt etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az alábbi I. táblázatban bemuatunk néhány jellemző (IV) általános képletű vegyületet, ahol A6 és A13 egyike hidrogénatom vagy - (CH2)nNR1R2 általános képletű csoport, ahol n, R1 és R2 jelentése a (II) és (III) általános képletre megadott. A táblázatban feltüntetett vegyületek X, n, R1, R2, R3 és R4 bizonyos kombinációi útján állíthatók elő, a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy számos további, hasonló kombináció lehetséges. A (IV) általános képletben szereplő (A) általános képletű amino-alkil-csoport, amelyben az n, R1 és R2 csoportok szerepelnek, a rebekkamicin-gyűrűrendszer 6-os és 13-as helyzetéhez kapcsolódhat, és a kapcsolódás helyének megfelelően A6 vagy A13 csoportként említjük. Abban az esetben, ha A6 és A13 közül csak az egyiknek a jelentése amino-alkilcsoport, akkor a másiknak a jelentése természetesen hidrogénatom. 2 I. Táblázat X n R1 R2 R4 1,11-diklór 2 etil etil metil 1,11-diklór 3 etil etil metil A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek legalább egy, a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. E vegyületekkel rosszindulatú daganatokban szenvedő emlős gazdaszervezeteket, például kísérleti állatokat kezelhetünk, mégpedig oly módon, 60 hogy valamely, a jelen találmány szerinti vegyületnek a daganat növekedését gátló mennyiségével kezeljük az adott szervezetet, mégpedig általában oly módon, hogy e vegyületet gyógyászati készítménybe foglalva alkalmazzuk. 65 Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 2
