201772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) 4-demetoxi-daunomicinon előállítására
HU 201772 B A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű ( + )4-demetoxi-daunomicinon előállítására. A 8803301. számú brit szabadalmi bejelentés új eljárást ír le 4-demetoxi-daunomicinon előállítására. Az eljárás abban különbözik a technika állásától, hogy természetes daunomicinból indul ki, gyorsabb, hatékonyabb, és a végtermék nagyobb hozammal képződik, mint az előző eljárások esetében. Ezenkívül nem szükséges optikai rezolválási lépés. Fenti eljárás 4-demetoxi-daunomicinon előállítására kiinduló anyagként ( + )daunomicinont használ, amelyet a 4.012.284. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással lehet előállítani. A (+)daunomicinont ÁICI3- dal történő kezeléssel demetilezik 4-demetil-daunomicinon készítésére, majd 13-dioxolanil-származékává (3) alakítják etilénglikollal történő reagáltatás révén. Az így kapott (3) vegyületet, a 4-demetil- 13-dioxolanil-daunomicinont, C4-OH helyzetben szulfonálják a fennmaradó OH-csoportok védelme nélkül. A szulfonálószer a (II) képletű szulfonilklorid: R-S02C1(II) ahol R célszerűen egy 4-fluor-fenil- vagy 4-tolilcsoport. A szulfonált vegyületet ezután célszerűen 4-metoxi-benzil-aminnal vgy 3,4-dimetoxi-benzil-aminnal kezelik. Az így kapott 4-aminoszármazékot diazotálják, általában savas környezetben nátrum-nitrittel. Végül az így képzett dialzóniumsót mérsékelt körülmények között redukálják, pl. 50%-os hipofoszforossawal, hogy 4-demetoxi-daunomicinont kapjanak. A találmány szerinti eljárás az (I) képletű 4-demetoxi-daunomicinon előállítására abból áll, hogy az ismert (4) képletű szulfonált 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont, ahol R jelentése trifluormetil- vagy 4-tolil-csoport, poláris oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dioxánban oldjuk, majd közömbös atmoszférában, 40-60 °C közötti hőmérsékleten, 6-18 órán át reagáltatjuk megfelelő redukáló környezetben, pl. hangyasav-trialkil-ammónium-észter jelenlétében — amelyet in situ állítunk elő oly módon, hogy trietil-ammhoz hangyasavat adunk — katalitikus mennyiségű átmenetifém, előnyösen palládium- vagy nikkel-foszortartalmú ketálképző ligandum [amilyen az 1,3-difenil-foszG- no-propán; 1, l’-bisz(difenil-foszfmo)feiTOcén vagy az l,2-bisz/N-(l-fenil-etil), N’-(difénil-foszfino)amino/-etán]-komplex-szel, majd a kapott (5) képletű 4-demetoxi-13-dioxolanil-daunomicinont elkülönítés nélkül trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az (A) reakcióvázlat mutatja. 1 A 13-dioxolanil-származék közbenső terméket -(3)- 4-dimetil-daunomicinonból lehet előállítani, amelyet karminomicinonnak is neveznek. Ez etilénghkolos kezeléssel érhető el, pl. p-toluol-szulfonsav jelenlétében a reflux hőmérsékletén. A4-demetil-daunomicinont (-t-)daunomicinonból lehet előállítani. A demetilezés AlCb-dal történő kezeléssel végezhető, tipikusan inert szerves oldószerben, mint pl. nitro-benzol, a reflux hőmérsékletén. Ilyen eljárást ír le a 4.188.377. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A reakcióvázlat szerint a 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont -(3)- a (II) képletű szulfonálószerrel reagáltatjuk: R-S02-X(H) ahol X jelentése halogénatom, -OSO2R-CSO- port, imidazolilcsoport, NH(C6Hs)(RS02)-csoport vagy egyéb, fenollal történő reagáltatással szulfonátot adni képes csoport, R jelentése pedig trifluor-metil- vagy 4-tolil-csoport, a 4-szulfonált 13-dioxolanil-vegyület -(4)- előállítására. A piridinben oldott 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinonnal a reakció szobahőmérsékleten végezhető. A szulfonált 4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinon -(4)- a közbenső termék kiválasztása nélkül alakítható az (I) képletű végtermékké, javított hozammal és tisztasággal. A szulfonált vegyületet -(4)- átmenetifémkomplex katalitikus mennyiségének jelenlétében redukáljuk, ahol az átmenetifém előnyösen palládium vagy nikkel és a kelátkötéssel kapcsolt ligandum egy foszforvegyület, előnyösen 1,3-difenil-foszfinopropán, l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén vagy l,2-bisz/N-(l-fenil-etil), N’-(difenil-foszfino)-amino/-etán. Az átmenetifém-atom: kelátkötéssel kapcsolt ligandum mólaránya rendszerint 1:1 és 1:4 között van. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a szulfonált vegyületet -(4)- megfelelő poláris oldószerben feloldjuk és közömbös légkörben előre elkészített, vagy megfelelő elővegyületekből „in situ” létrehozott katalizátor oldathoz adjuk egy olyan redukáló rendszer jelenlétében, amely formális hidrogén donorként képes működni. A találmány szerinti megfelelő redukáló rendszer trialkil-ammónium-formiát, amely „in situ” képződik hangyasav és trialkilamin hozzáadásával. A reakció hőmérséklete jellemzően 0-150 °C, célszerűen 30-100 °C között. A reakció 4-24 óra alatt, előnyösen 6-18 óra alatt hajtható végre. A katalizátor — szulfonált vegyület -(4)- mólaránya 1:1 és 1:10000, előnyösen 1:20 és 1:1000 között változhat. A redukálási lépést [(4) -► (5)] nemrég egyszerű molekuláknál alkalmazták, mint pl. naftaün- és antracénszármazékok /Tetrahedron Lett. 22 (1986) 5541; ibidem 23 (1987) 1381/. Még soha nem alkalmazták azonban különbözőképp helyettesített antrakinon-molekulák szulfonátjai hidrogenolíziséhez. Különösen új a reakció az antraciklin kémiában, valószínűleg az egyéb közbelépő funkciós csoportok jelenléte miatt. Az említett csoportok jelenlétéből származó problémák, nevezetesen az A- gyűrű aromatizálása, 7-dezoxiszármazékok képződése, 4-szulfonilszármazék hidrolízise és/vagy a kinon-rész modifikációi megszűntethetek a találmány szerinti körülmények között. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
