201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B tásba. A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban hajtjuk végre, adott esetben a savat aktiváló valamilyen szer vagy valamilyen vízelvonószer, például klór-hangyasav-etil-észter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, diciklohexil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid és N- hidroxi-szukcinimid, karbonil-diimidazol vagy tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfm és szén-tetraklorid jelenlétében vagy az aminocsoportot aktiváló valamilyen szer, például foszfor-triklorid és adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyúttal oldószerül is szolgálhatnak, -25 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, és továbbá a reakció során keletkező víz azeotróp desztillációval, például toluollal melegítve vízleválasztóban, vagy valamilyen szárítószer, így magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadásával leválasztható. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R.2 jelentése hidrogénatom, egy kapott (XIX) általános képletű vegyületet— amely képletben A és Rí jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, és R’2 jelentése valamilyen hidrolitikusan lehasítható fenti acilcsoport, például acetil- vagy propionilcsoportot dezacilezhetünk. A dezacilezés előnyösen hidrolitikusan történik, célszerűen vagy valamilyen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecesav jelenlétében, vagy valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid vagy káhumhidroxid jelenlétében valamilyen megfelelő oldószerben, például vízben, metanolban, metanol/víz elegyben, etanolban, etanol/víz elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy víz/dioxán elegyben -10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése a -CH(ORs)-CH2- általános képletű csoport kivételével az előbbiekben megadottakkal azonos, és Rl jelentése egy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, egy kapott (XX) általános képletű vegyületet — amely képletben A’” jelentése a -CH(ORs)-CH2- általános képletű csoport kivételével az A jelentésére az előbbiekben megadottakkal azonos, és R”’l jelentése egy benziloxi- vagy egy metoxicsoporttal szubsztituált fenil-, vagy két metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — hasítunk. Az éter-hasítást célszerűen valamilyen sav, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, bór-tribromid, alumínium-triklorid vagy piridinium-kloridje-9 lenlétében és célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, ecetsavban vagy vízben vagy ezek elegyeiben végezzük -78 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Az éter-hasítás valamilyen protonsavval, célszerűen 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy valamilyen Lewis-sawal előnyösen valamilyen oldószerben, például diklór-metánban -78 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezhető. Amennyiben a jelen találmány szerint egy olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rl jelentése nitro-fenil-csoport, úgy ez redukcióval egy megfelelő vegyületté alakítható át, amelynek képletében Rl jelentése amino-fenilcsoport; vagy, ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rl jelentése ciano-fenilcsoport, úgy ez hidratálással megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport; vagy, ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rl jelentése ciano-fenil-csoport, úgy ez hidratálással megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében Rl jelentése karbamoil-fenilcsoport; vagy ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rl jelentése ciano-fenilcsoport, úgy ez alkoholízissel megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelyenek képletében Rl jelentése (metoxi-karonil)-fenil- vagy (etoxikarbonil)-fenilcsoport, vagy ha olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rl jelentése hidroxi-fenilcsoport, úgy ez benzilalkohollal vagy piridil-metanollal és valamilyen azodikarbonsav-diészterrel reagáltatva megfelelő olyan vegyületté alakítható át, amelynek képletében Rl jelentése benziloxi-fenil- vagy (piridil-metoxi)-fenilcsoport. A nitrovegyület utólagos redukcióját előnyösen valamilyen oldószerben, például vízben, víz/etanol elegyben, metanolban, ecetsavban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen hidrogénnel valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládiumoszszén jelenlétében, vagy fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel valamilyen sav, például ecetsav, sósav vagy kénsav jelenlétében vagy sókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal raney-nikkel jelenlétében 0Í °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. A karbaraoil-vegyületté való utólagos hidratálást előnyösen polifoszforsavban 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten való melegítéssel végezzük. Az észter-vegyületté való utólagos alkoholízist célszerűen hidrogén-halogenid, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében valamilyen megfelelő alkohollal, például metanollal vagy etanollal magasabb 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
