201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására

HU 201768 B

3

4

szénláncú alkil-csoportot, amino-csoportot vagy halogénatomot jelent, és a másik jelentése hidrogénatom vagy amino-csoport.

További előnyös alcsoportját alkotják az (I) általános képletű vegyieteknek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése amino-csoport, R2 és R3 közül az egyik metil-tio-, metoxi-, metilvagy amino-csoportot vagy brómatomot jelent, míg a másik jelentése amino-csoport.

Egy még további előnyös alcsoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése amino-csoport, R2 és R3 közül az egyik metoxi- vagy metilcsoportot és a másik amino-csoportot jelent.

Hacsak másképpen nem jelezzük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyieteknél a (VII) képletű rész-szerkezet a (VDI) vagy (IX) geometriai izomerek valamelyikének vagy mindkettőnek a formájában lehet.

Szín-konfigurációjú oxi-imino-csoportot tartalmazó, azaz (Z) konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előnyösek gyógyászati felhasználás céljából igen erős biológiai hatásukra tekintettel, azonban ezek a (Z)-izomerek kis mennyiségű (E)izomert, azaz anti-izomert tartalmazhatnak.

A találmány értelmében a (I) általános képletű vegyieteket és sóikat a következő műveletekben állíthatjuk elő:

(a) valamely (II) általános képletű oxi-iminoecetsav-származékot — a képletben R11 jelentése adott esetben védett amino-csoport — vagy sóját vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékkal — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy sójával kondenzálunk, vagy

(b) valamely (IV) általános képletű cef-3-em-4- karbonsav-származékot — a képletben R11 jelentése a korábban megadott, R4 jelentése adott esetben védett karboxil-csoport és X1 jelentése reakcióképes maradék — vagy sóját valamely (V) általános képletű piridin-származékkal — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy ennek valamilyen sójával kondenzáljuk, és kívánt esetben

ha R4 jelentése védett karboxil-csoport, akkor a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy

ha R11 jelentése védett amino-csoport, akkor az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

ha R11 jelentése tritil-amino-csoport, akkor a tritil-csoportot adott esetben eltávolítjuk.

A kiindulási anyagként használt (II) és (IV) általános képletű vegyietek hasznosítható sói közé tartoznak példái szervetlen sók, így példái a nátrium- vagy káliumsó; vagy pedig szerves aminokkal, így példái trimetil-aminnal vagy trietil-aminnal képzett sók. Ugyanakkor a (III) és (V) általános képletű kiindiási anyagok megfelelő sói közé tartoznak az ásványi savakkal, így példái sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy kénsawal képzett sók. Ha R11 jelentése a (II) és (TV) általános képletű vegyietekben védett amino-csoport, akkor a peptid-szintézis terietén széles körben védőcsoportként alkalmazott amino-védőcsoportok bármelyikét hasznosíthatjuk.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A védett amino-csoportokra példaképpen említhetünk olyan amino-csoportokat, amelyek formil-csoporttal; rövidszéiáncú alkanoil-csoporttal, példái acetil- vagy pivioil-csoportti; mono-, divagy trihalogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoporttal, így példái klór-acetil- vagy trifluor-acetilcsoporttal; rövidszéiáncú alkoxi-karbonil-csoporttal, így példái metoxi-karbonil-, ctoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportti; adott esetben helyettesített benzil-oxi-karboml-csoporttal, így példái benzil-oxi-karbonil- vagy 4-metoxibenzil-oxi-karbonil-csoporttal; adott esetben helyettesített feil-(rövidszénláncú)alkil-csoporttal, így példái benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoportti; és di- vagy tri-fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoporttal, így példái benzhidrilvagy tritil-csoportti védettek.

Ha R4 jelentése a (IV) áltiános képletű vegyületekben védett karboxil-csoport, akkor a karboxilvédőcsoport olyan lehet, amely hagyományos módon, így példái hidrolízis, savas kezelés vagy redukálás útján könnyen eltávolítható. Az ilyen védőcsoportokra példaként megemlíthetünk rövidszénláncú alkil-csoportokat, így például a metil-, etilvagy terc-butilcsoportot; adott esetben helyettesített fenil-(rövidszéiáncú)-alkil-csoportokat, így példái a benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 4-rntrobenzil-csoportot; a benzhidril-csoportot, tri-(rövidszéiáncú)alkil-szilil-csoportokat, így példáid a trimetil-szilil-csoportot. Ha R4 jelentése karboxilcsoport, akkor a kondenzációs reakcióban felhasználni kívánt (IV) áltiános képletű vegyietet előnyösen sója formájában használjuk.

A (II) áltiános képletű oxi-imino-ecetsav-származék vagy sója vagy reakcióképes származéka és viamely (III) itiános képletű 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav-származék vagy sója közötti kondenzációs reakciót hagyományos módon hajthatjuk végre. így példái viamely szabad formájú (II) általános képletű oxi-imino-ecetsav-származék vagy sója és viamely (III) itiános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származék közötti kondenzációs reakciót dehidratió szer jeleiétében, oldószerben hajthatjuk végre. Az e célra haszniható dehidratió szerekre példaképpen megemlíthetjük a diciklohexil-karbodiimidet, N-etil-N’-[3- (dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet, foszforoxi-kloridot, foszfor-trikloridot, tionil-kloridot, oxalil-kloridot vagy a trifenil-foszfint. Dehidratió szerként használhatunk továbbá dimetil-formamidból és foszfor-oxid-kloridból, oxalil-kloridból, foszgénből vagy tionil-kloridból készült Vilsmeierreagenst. Oldószerként példái dioxánt, tetrahidrofuránt, acetomtrilt, kloroformot, metilén-kloridot, dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, etil-acetátot, piridint, etanolt vagy vizet használhatunk. Előnyös a reagitatást -50 °C és +50 °C, kiönösen előnyösen -30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleteken végrehajtai.

A (II) üános képletű oxi-imino-ecetsav-származékok reakcióképes származékainak a (Ül) italános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokki vagy ezek sóivi végbemenő kondenzációs reakcióját savmegkötő anyag jeleiétében vagy savmegkötő anyag nélkül oldószerben hajtjuk vég3