201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására
HU 201768 B (1) 1,65 g (Z)-2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- [2-(3S)-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imino]-ecetsav-di hidrátot feloldunk 6 ml dimetil-acetamidban, majd az így kapott oldathoz -25 °C-on cseppenként hozzáadunk 1,84 g foszfor-oxid-kloridot. A reakcióelegyet ezt követően -30 °C-ra lehűtjük. (Az így kapott oldatot a következőkben „A” oldatként fogjuk említeni.) Egyidejűleg 6 ml dimetil-acetamidban feloldunk 1,43 g 4-metoxi-benzil-7ß-amino-3-(kl6r-metil)cef-3-em-4-karboxilát-p-toluol-szulfonátot, majd az így kapott oldathoz-20 °C-on hozzáadunk 2,61 g piridint és a kapott elegyet -30 °C-ra lehűtjük. Az elegyet ezután hozzáadjuk a fent említett „A” oldathoz, majd az így kapott reakcióeleget 10 percen át keverjük, A reakcióelegyet ezt követően 100 ml jéghideg vízbe öntjük, majd az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük, az így elkülönített anyagot ezután etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és tetrahidrofurán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük. így 1,46 g mennyiségben a 153-155 °C olvadáspontú 7ß-[(Z)- 2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirr olidin-3-il)-oxi-iinino]-acetamido]-3-(klór-metil)cef-3-em-4-karbonsav-4-metoxi-benzil-észtert kapjuk. IRvNuj°l max (cm'1): 1790,1700,1605 NMR-spektrum (CDCI3) 8: 2,20-2,60 (2H, m), 3,20-3,80 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,30 (1H, d, J = 12Hz), 4,56 (1H, d, J = 12Hz), 4,92 (1H, d, J=5Hz), 4,96 (1H, t, J = 9Hz), 5,14 (2H, s), 5,81 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz), 5,81 (1H, dd, J = 5Hz), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9Hz), 7,20 (15Hz, s), 7,25 (2H, d, J=9Hz), 8,66 (1H, d, J = 9Hz). (2) A fenti (1) lépésben kapott vegyületből 800 mg-ot és 450 mg nátrium-jodidot feloldunk 5 ml acetonban, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután jeges hűtés közben az elegyhez hozzáadjuk 165 mg 3-(formilamino)-2-metil-piridin 20 ml acetonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 1 g mennyiségben nyers terméket 7ß-[(Z)-2-[2-(tritilamino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il) -oxi-imino]-acetamido]-3-[(3-foriml-amino-2-met il-l-piridino)-metil]-cef-3-em-karbonsav-4-metox i-benzil-észtert kapunk. Ezt a terméket azután feloldjuk 2 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-értékét 5-re beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd a kapott oldatot CHP-20P gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot ez25 után vízzel mossuk, majd 25%-os vizes metanollal eluáljuk. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük. így 140 mg mennyiségben 7ß-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il)-oxi-imi no]-acetamido]-3-[(3-amino-2-metil-l-piridino)metil]-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. Ennek a vegyületnek a fiziko-kémiai jellemzői megegyeznek a 6. példa (2) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő jellemzőivel. A kiindulási vegyületek előállítása 1. referenciapélda 9,5 g nátrium-jodidot feloldunk 3,7 ml vízben, 75-80 °C-on, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,8 g 3-(formil-amino)-5-metoxi-piridint és 3,8 g 7-(formil-amino)-cefalosporánsavat. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk, majd a képződött port szűréssel elkülönítjük és 15 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 10 ml 25%-os metanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízben, majd a vizes oldat pH-értékét hűtés közben 3,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyhez ezután 4,0 g nátrium-jodidot adunk, majd keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,8 g mennyiségben a 174-179 °C olvadáspontú (bomlik) 7ß-amino-3-[(3-amino-5-metoxi-lpiridinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-hidrojodi d-dihidrátot kapjuk. A következőkben említett vegyidet a megfelelő kiindulási anyagokból az előző ismertetett módon állítható elő. 7ß-amino-3-[(3-metil-tio-l-piridinio)-metil] - cef-3-em-4-karboxilát-hidrojodid IR-spektrum vNujolMax (cm'1) 3400, 3300,1780, 1620 NMR-spektrum (D2O + CF3CO2D) 8:2,80 (3H, s), 3,48 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 5Hz), 5,29 (1H, d, J = 5Hz), 5,45 (1H, d, J = 16Hz), 5,63 (1H, d, J = 16Hz), 7,57 (1H, d, d, d, J = 7,6,1Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz), 8,19 (1H, d, d, d, J=8,7,1Hz), 8,54 (1H, d, d, J = 6,1Hz). 2. referenciapélda 8 ml forró vízben feloldunk 20 g nátrium-jodidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 8,13 g 3-formamido-piridint és 8 g 7-(formil-amino)-cefalosporánsavat. Az így kapott oldatot 80 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és 50 ml metanolt adunk hozzá. A kapott elegyet 15 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 22,2 g tömény sósavoldatot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 35 °C-on keverjük 30 percen át, majd lehűtjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrlet pH-értékét piridinnel 4-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 6,14 g mennyiségben a 160-180 ®C olvadáspontú (bomlik) 7ß-amino-3-[(3-amino-l-piridi-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
