201764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201764 B 2 A találmány tárgya eljárás imidazobenzodiazepin-származékok és savaddiciós 6Óik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 27214 számú európai szabadalmi leírásból ismertek a 3-as helyzetben izopropil-karbonil-csoporttal helyettesített benzodiazepinszármazékok. A találmány szerinti eljárással előállított benzodiazepinek 3-as helyzetben cikloalkil-karbonil-csoportot vagy benzoilcsoportot tartalmaznak. Ez a szerkezeti különbség eltérő farmakológiai hatást okoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a benzodiazepin-receptorokra inverz agonists hatást fejtenek ki, mig az ismert vegyületek elsősorban nyugtatok és görcsoldók. A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí jelentése fenilcsoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom -és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A leírásban 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, butil—, izopropil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot értünk. Halogénatom alatt például fluor-, klórvagy brómatom értendő. A savaddiciós sók szerves vagy szervetlen savakkal - például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, propionsavval, hangyasavval, benzoesavval, raaleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, borkósavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval vagy aszparaginsavval, vagy alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, vagy aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval - képzett sók lehetnek. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek képletében Rí jelentése ciklopropilcsoport, és R3 és X jelentése a fent megadott. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek képletében Rí jelentése ciklopropilcsoport, és R3 jelentése metilcsoport, és X jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy brómatom. Különösen figyelemreméltó vegyület az (5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5- -a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-il)-ciklopropil-metánon. A találmány a) eljárása értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben X és R3 jelentése a fent megadott -egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben R* jelentése metil- vagy metoxicsoport -vagy annak egy savaddiciós sójával reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R“ jelentése a fent megadott -egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése alkálifématom, például lítiumatom vagy egy -Mg-Hal általános képletű csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és Rí jelentése a fent megadott -reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel előnyösen vízmentes körülmények között, és szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk. Az (V) általános képletű vegyület és (VI) általános képletű vegyület közötti reakciót előnyösen dimetil-formamidban, mint oldószerben játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületeket például a 109 921 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány b) eljárása értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben X és R3 jelentése a fent megadott -egy fenti (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és X jelentése a fent megadott - oxidáljuk. A (VII) általános képletű vegyület oxidálását előnyösen mangán-dioxiddal, salétromsavval, vas(III)-kloriddal vagy króm-oxiddal, piridin jelenlétében, vagy Oppenauer-oxidációval, vagy réz-katalizátor jelenlétében dehidrogénezéssel végezzük. A (VIII) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel előnyösen vízmentes körülmények között, szerves oldószerben, példádul tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket például a 0 027 214 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, igy kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet kö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
