201763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

39

HU 201763 B

40

sékleten 24 órán át, majd 30 °C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 9 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd triklór-metánnal négyszer extraháljuk. A triklór-metános oldatokat egymásután vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,5 kg kovasavgélen kromatografáljuk. Előbb a szennyezéseket triklór-metánnal, majd a fóterméket 199:1 és 99:1 arányú triklór-metán/etanol elegyekkel eluáljuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéból, majd etil-acetátból többször átkristályosítjuk. A kapott 5,6-dihidro-7-jód-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-fJll,4]diazepin-4-on 175-177 °C-on olvad.

c) 5,52 g 5,6-dihidro-7-jód-5-raetil-4H-imidazo[ l,5-a]tieno[ 3,2-f ][ 1,4 ]diazepin-4-on,

30 ml dietil-amin, 1,92 ml 2-metil-3-butin-2- -ol, 75 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid és 13 mg réz(I)jodid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálás során előbb 99:1, 98:2 és 97:3 arányú diklór-metán/etanol elegyekkel az átalakulatlan kiindulási anyagot oldjuk le, majd a kívánt terméket 96:4 és 95:5 arányú diklór-metán/etanol elegyekkel eluáljuk. Az olajos terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéból kristályosítjuk. A kapott 5,6-dihidro-7-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-4H-imidazof l,5-a]tieno[ 3,2-f ][ 1,4]diazepin-4-on 180-181 °C-on olvad.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi végtermékeket állítjuk elő:

d) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a)tieno[2,3-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 145-147 °C;

e) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil- 1-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]tienol2,3-f]-[l,4)diazepin-6-on, op.: 198-200 °C;

f) (S)-10,11,12,12a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-8H-imidazo(.5,l-c]pirrolo[ l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 142-144 °C.

74. példa

a) 5,1 g 5,6-dihidro-7-jód-5-metil-4H- iroidazol l,5-a]tienol 3,2—fj[ 1,4 ]diazepin-4-ont (a 73. példa szerint előállított vegyület) 47 ml dietil-aminban és 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután 1,75 ml fenil-acetilént, 105 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloridot és 17 mg réz(l)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-inetánnal hígítjuk és vízzel kétszer mossuk. A mosóvizeket diklói— metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extrák tumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. Triklór-metánnal és 199:1 és 99:1 arányú triklór-metán/etanol elegyekkel kezdjük az eluálást, majd 97:3 arányú triklór-metán/etanol eleggyel olajos anyagot eluálunk. Izopropanol és víz elegyéból történő kristályosítás, majd izopropanol-viz-elegyböl történő többszöri átkristályositás után 143-144 °C-on olvadó 5,6-dihidro-5-metil-7-(fenil-etinil)-4H-imidazo[l,5-a]tienol3,2- -f][l,4]diazepin-4-ont kapunk.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi végtermékeket állítjuk elő:

b) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-8H-imidazo[5,l-c ]pirrolo[l,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 159-160 °C;

c) 4,5-dihidro-5-metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazof l,5-a]tieno(2,3-f ]l 1,4 Jdiazepin-6-on, op.: 200-202 °C;

d) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo(l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 218-220 °C.

75. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens

7-klór-4,5-dihidro-3--(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]Mennyiség,

mg/tabletta

benzodiazepin-6-on

0.2

Tejcukor

140

Kukoricakeményítő

50.8

Poli( vinil-pirrolidon)

8

Magnézium-sztearát

1

Tabletta tömege:

200.0

76. példa

Alábbi összetételű

kapszulákat készítünk:

Komponens

Mennyiség,

mg/kapszula

7-klór-4,5-dihidro-3- -(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazol 1,5—a][ 1,4 J- benzodiazepin-6-on

0.5

Tejcukor

40

Kukoricakeményítő

8

Talkum

1

Magnézium-sztearát

0.5

Kapszula töltőtömege:

50.0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22