201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
13 HU 201762 B 14 Terápiás alkalmazás céljából az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, mely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza hatóanyagként, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal, melyek oi’ális, pareriterális és externális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények állhatnak szilárd formában, például tabletta, granulátum, por, kapszula alakban, vagy folyékony formában, például oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé és hasonló alakban. Szükség esetén a gyógyászati készítmények további segédanyagokat, stabilizálószereket, riedvesítőszereket vagy más, általánosan alkalmazott hordozóanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyen például a laktóz, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakeményitö, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakaóvaj, etilén-glikol, borkósav, citromsav, fumársav és hasonlók. Az (I) általános képletü vegyületek dózisa a kezelendő személy életkorától, a fertőzés formájától, a páciens állapotától, valamint az alkalmazandó (I) általános képletü vegyülettöl függ. Általában 1 és 4 000 mg, vagy még e feletti napi dózist alkalmazunk. Az átlagos egyszeri dózis körülbelül 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 000 mg és 2 000 mg. Az alábbi kiindulási példákban és példákban a találmányt részletesebben is ismertetjük. 1. kiindulási példa 178 g (2S,4R)-4-hidroxi-metoxi-karbonil-1-(4-nitro-benziloxi-kar bonii)-pirrolidin 500 ml h’,N-dimetil-formamiddal készíLett oldatához 93,9 g imidazolt és 93,9 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2,0 1 etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 260 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-1-(4-niLro-benziloxi-kar bonii )-pirrolidint kapunk. [oCFd = -36,2° (c = 1,00, CHCb). IR-spektrum (CH2CI2): 1750, 1710 cm"1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,08 (611, s), 0,88 (9H, s), 1,8-2,4 (2H, ni), 3,3-3,8 (211, m), 3,63 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,3-4,5 (2H, ml, 5,20 (1H, q, J = 14 Hz), 5,23 (111, s), 7,42 (2H, dd, J = 5,9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9 Hz). 2. kiindulási példa 790 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-kar bonii- l-(4-nitro-benziloxi-karbonill-pirrolidin 10,0 1 etanollal készített oldatához 208 g nátrium-bór-hhiridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 18 1 etil-acetáttal higitjuk, majd négyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepárolva maradékot kapunk. A maradékhoz 11-hexént adunk, és a keletkezett csapadékot, szűréssel elválasztjuk, diizopropil-éter és n-hexán 1:9 tf/tf arányú elegyével mossuk, és igy 354 g (2S,4R)-4-terc-hut il-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-1-(4-nit ro-he nziloxi-kar bonii )-pirrolidint kapunk. Op.: 49-51 °C. [cfPü = -40,2° (c = 1,00, CHCb). IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 1705, 1670 cm"1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,87 (911, s), 1,4-2,1 (211, m), 3,3-3,8 (4H, ni), 3,9-4,5 (211, m), 5,22 (2H, s), 7,47 !2H, d, J = 9 Hz), 8,17 (214, d, J = 9 Hz). 3. kiindulási példa 10,0 g (2S,4R)-4-lerc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin, 100 ml metanol és 0,5 g 20%-os szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátor elegyet atmoszferikus hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-4-terc-but il-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk. A fenti vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd 5,0 ml klór-acetil-klorid 10 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8 és 9 kozott tart juk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 1:1 tf/tf arányú elegy ével extraháljuk (ötször 100 ml). Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 200 g szilikagélen végzett oszlopkromatográfiának vetjük alá, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 4,22 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi- l-klór-acetil-2- (hidroxi-metil )-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat) 3400, 1660-1630 cm"1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,10 (611, s), 1,90 (9H, s), 1,5-2,3 (311, m), 3,3-3,9 (511, m), 4,03 (211, s), 4,1-4,5 (311, ml. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
