201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

17

HU 201761 B

18

(3S,4R)-3-((Rhl-lorc-Butil-dmelil-szilil-oxi-etill-4-(({'eriil-tio)-karbonil-metilJ-2-azetidinon előállítása

1,10 g 1.1,06 mmol) (3R,4R)-4-acetoxi-3- -[ (R)-l-te rc-bu til-dime til-szilil-oxi-etil |-l-tri- metil-szilil-2-azetidinont és 961 nig

(4,29 minői) S-fenil-trimetil-szilil-etántioátot 20 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz -20 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,07 ml (0,32 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk és a reakcióelegyet -10 és 5 °C közötti hőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. A reakciót viz hozzáadásával leállítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és hig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes- nátrium-klorid-oldattal mossuk.

Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot

2,5 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 58 mg (1,00 mmól) kálium-fluoridot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot Lobar oszlopkromalográfiás eljárással (E. Merck Co., Ltd.) tisztítjuk. 961 mg (83%) cim szerinti terméket kapunk kristályos formában a hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókból. A terméket hexánból átkristályositva 94-95 °C olvadáspontú túskristályokat kapunk.

Elemanalizis eredmények a CiglIaNOjSSi öszszegképlet alapján:

számított: C% = 60,12, H% = 7,70,

N% = 3,69, S% = 8,45; talált: C% = 60,11, H% = 7,72,

N% = 3,67, S% = 8,54. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol) vmaxlcnr1):

3160, 3000, 1767, 1726, 1703. ' Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,08 (6H, szingulett),

0,88 (911, szingulett),

1,21 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,7-3,2 (3H, multiplet!),

4,0 (1H, multiplett),

4,18 (1H, kvintett, J=6 Hz),

6,10 (1H, széles szingulett),

7,4 (5H, szingulett).

3(b). példa

(3S,4R)-3-[(R)-l-lerc-Butil-dimetil-szilil-oxi-eUlJ-l-(p-niLro-benzil-oxi-oxalil)-4-[(fenil-lio)-karboniI-metil)-2-azetidinon előállítása

747 mg (1,97 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinont és 398 mg

3(a). példa

(3,94 mmól) trietil-amint 20 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 960 mg (3,94 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben, nitrogénáramban. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a reakciót 0,1 mól/1- -es foszfát-puffer oldat (pH 7,2) hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 6:1 és 3 : : 1 térfogatarányú elegyeiból kialakított gradienssel végezzük. 1032 mg (89%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCh) ÓMxícnr1):

1805, 1757, 1699, 1609, 1522, 1344. Magmágneses rezonancia spektrum: (CDCb) S(ppm):

-0,02 közelében (3H, szingulett),

0,04 (3H, szingulett),

0,08 (9H, szingulett),

1,14 (3H, dublett, J=6 Hz),

3,11 (1H, kettős dublett, J=15 és 8 Hz),

3,35 (1H, triplett, J=3 Hz),

3,43 (1H, kettős dublett, J=15 és 4 Hz),

4,29 (1H, négyes dublett, J=6 és 3 Hz), 4,64 (III, kettős dublett, J=8 és 4 és 3 Hz),

5,37 (2H, szingulett),

7,52 (2H, dublett, J=8 Hz),

8,16 (2H, dublett, J=8 Hz).

3(c). példa

p-Nitro~benzil-(5R,6S)-6-[(R)-l-terc-butil-dinietil-szilil-oxi-etilJ-2-(fenil~tio)-karbapen-2- -ém-3-karboxilét előállítása

511 mg (0,872 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etiI]-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-4-f (fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon, 1,03 g (8,46 mmól) trimetil- -foszfit és 50 ml etil-acetát elegyét 70 °C-on 4 napon ét nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, Lobar-oszlopot (E. Merck Co., Ltd.) használva, az eluálást benzol és etil— -acetát 1 : 3 térfogatarányú elegyével végezzük. 158 mg, kevés szennyeződést is tartalmazó cim szerinti terméket és 176 mg (29%) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-l-[l-(p-nitro-benziI-oxi-karbonil)- -l-trimetoxi-foszforanilidén-metil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]~2-azetidinont kapunk.

A cim .szerinti terméket tartalmazó elegyet Lobar-oszlopon kromatografálva tovább tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 3,5 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 103 mg (21%) szilárd cim szerinti terméket kapunk. Az aceton-hexán elegyból átkristályosított tiszta színtelen tűskristályok olvadáspontja 144-145,5 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11