201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

13

HU 201761 B

14

(3S,4R)-3-((R)-l-Lerc-Dutil-dinietH-szili!-oxi-etilJ-4-f(butil-tio)-karbonil-nietilJ-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxaliIl-2-azetidinon előállítása

150 mg (0,418 mmol) (3S,4R)-3-[(R)-l—tere—butil—dimeLil—szilil—oxi—etilj—4—[ (butll— -tio)-karbonil-metil]-2-azetidinôn 6 ml 1,2-di- klói— elánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben, nitrogénatmoszférában egymás után 140 mg (1,25 mmól) 1,4-díaza-biciklo(2.2.2]oktánt és 305 mg (1,25 mmól) p-nitro- -benzil-oxi-oxalil-kloridol adunk.

A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reakció leállítására 0,1 mól/l-es foszfát-puffért (pH 7,2) adunk az elegyhez. A reakcióelegyhez ezután metiién-kloridot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a 232 mg maradékot 6 g szilikagélen oszlopkromatogrdfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 132 mg (56%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ÓMxtcm*1):

1802, 1756, 1687, 1520, 1346.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) ó(ppm):-0,01 közelében (3H, szingulett),

0,08 (3H, szingulett),

0,80 (3H, szingulett),

0,90 (3H, triplett, J=6 Hz),

1,19 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,50 közelében (4H, multiplett),

2,90 (2H, triplett, J=6 Hz),

3,00 (1H, kettős dublett, J=15 és 8 Hz), 3,33 (1H, triplett, J=3 Hz),

3.40 (1H, kettős dublett, J=15 és 4 Hz), 4,31 (1H, négyes dublett, J=6 és 3 Hz),

4,61 (1H, kettős dublett, J=8 és 4 és 3 Hz),

5.40 (211, szingulett),

7,58 (211, dublett, J=9 Hz),

8,23 (211, dublett, J=9 Hz).

J(b). példa

llc). példa

! 3S,4R)-3-f ( R)-l - terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etilJ-4-[ ( butil-Uo)-karbonil-metil]-l-( l-(p- nitro-be nzil-oxi-karbonil 1-1-tciotetoxi-foszforán il idén-nieLilJ-2-azetid inon előállítása

61 mg (0,11 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc- -bu til-dimetil-szilil-oxi—etil 1—4-[ ( butil- tio)-karbonil-metilj-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinon, 107 mg (0,86 mmól) trimetil- -foszfit és 7 ml etil-acetát elegyét 70-80 °C-on 65 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldószert és a trimetil-foszfif feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 69 mg (95%) cím szerinti terméket kapunk, olajos maradék formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ÓBaxfcm'1)

1740, 1675, 1631, 1520, 1343.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,05 (6H, szingulett),

0,85 (9H, szingulett),

0,90 (3H, triplett, J=6 Hz),

1,23 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,5 közelében (4H, multiplett),

2,5-3,1 (5H, multiplett),

3,87 (9H, dublett, J=12 Hz),

4,0 közelében (2H, multiplett),

5,0-5,4 (2H, multiplett),

7,48 és 7,54 (2H, dublett),

8,15 és 8,19 (2H, dublett).

1 (d). példa

p-Nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(R)-l-Lerc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil l-2-( butil-tio)-karbapen-2- -ém-3-karboxilâi előállítása

69 mg (0,10 mmól) 1(c). példa szerint előállított nyers (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil- -dimetil-szilil-oxi-etill-4-[(butil-tio)-karbonil-metil]-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-trimetoxi-foszforanilidén-metil)-2-azetidinon,

5 mg (0,05 mmól) hidrokinon és 9 ml xilol elegyét 120 °C-on nitrogénatmoszférában 21 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Futtatóelegyként hexán és etil-acetát 1,5 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 10 mg (18%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ^maxiem'1):

1768, 1695, 1605, 1520, 1345.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

0,00 (6H, szingulett),

0,80 (9H, szingulett),

0,86 (3H, triplett, J=6 Hz),

1,18 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,5 közelében (4H, multiplett),

2,77 (2H, triplett-szerű, J=6 Hz),

3.0- 3,2 (3H, multiplett),

4.0- 4,3 (2H, multiplett),

5,17 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,42 (1H, dublett, J=14 Hz),

7,59 (2H, dublett, J=9 Hz),

8,16 (2H, dublett, J=9 Hz).

2(a). példa

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etU]-4-[(izopropil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon előállítása

1,15 g (4,00 mmól) (3S,4R)-3-((R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etill-4-karboxi-metil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9