201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

57

HU 201761 B

58

1,42 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

1,97 (3H, szingulett),

2.23 (3H, szingulett),

2,84 (2H, dublett, J=6,5 Hz),

2.7- 3,7 (5H, multiplett),

4,27 (1H, hármas dublett, J=6,5 és 2 Hz),

4.8- 5,5 (2H, multiplett),

5,16 (2H, szingulett),

5,19 (2H, szingulett),

5.23 (2H, szingulett),

7,46 (4H, széles dublett),

7,51 (2H, dublett),

8,18 (6H, dublett).

6(a). referenciapélda

(3S,4R)-3-[(R)-l-(Allil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-(p-nitro-metoxi-benzil)-4-[(fenil-tio)-karbonil-metUi-2-azetidinon előállítása

377 mg (3S,4R)-4-acetoxi-3-[(R)-l-(allil-oxi-karbonil-oxi)-etil ]-1-( p-metoxi-benzil )-2- -azetidinon 2 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 448 mg (2 mmól) 1-fenil-tio-l-(trimetil-szilil-oxi)-etilént adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez katalitikus mennyiségű trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátriura-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül Lobar-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 430 mg (91X) cim szerinti azetidinonszármazékot kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCls) í(ppm):

1,39 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2,8 (2H, kettős dublett, J=3,0 és 9 Hz),

3,1 ( 1H, kettős dublett, J=2,5 és 6,5 Hz),

3,75 (3H, szingulett),

3.8- 4,62 (6H, multiplett),

4.8— 5,4—(2H, multiplett),

5.6- 7,1 (1H, multiplett),

6.7- 7,5 (9H, multiplett),

Tömegspektrum (m/e): 469 (M*).

6(b). referenciapélda

(3S,4R)-3-[(R)-l-(Aüil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon

előállítása

140 mg (0,3 mmól) 6(a). referenciapélda szerint előálllitott azetidinonszármazékot 2 ml aceton és 1 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 822 mg (1,5 mmól) cérium-ammónium-nitrátot adunk, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk a reakció-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

elegyhez. Az elegyet egymás után 2 x 20 ml vízzel és 20 ml 5 vegyesX-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 25 mg (24,0X) cim szerinti azetidinonszármazékot kapunk.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

1,4 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2.8- 3,3 (3H, multiplett),

3.8- 4,2 (2H, multiplett),

4,4-4,7 (2H, multiplett),

4.8- 5,5 (2H, multiplett),

5,6-6,1 (1H, multiplett),

6,1-6,3 (1H, széles szingulett),

7,36 (511, szingulett).

Tömegspektrúm (m/e): 349 (M*).

Elemanalizis eredmények:

számított: CX = 58,4, HX = 5,48,

NX = 4,01, SX = 9,15; talált: CX = 58,1, HX = 5,49,

NX = 3,89, SX = 9,34.

7(a). referenciapélda

(3S,4R)~l-(p-Metoxi-benzil)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metilh2-azetidinon előállítása

1,18 g (2,5 mmól) (3S,4R)-l-(p-metoxi-benzil)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-etil]-4-acetoxi-2-azetidinont 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, majd az elegyet. szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 2,24 g (10 mmól) 1-fenil-tio-l-(trimetil-szilil-oxi)-etilént és katalizátorként 0,11 g (0,50 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A metilén-kloridot ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot egymás után 50 ml vízzel, 50 ml 5 vegyesX-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük és a szűr létből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az etil-acetátot. A maradékot 125 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,34 g (94,9X) kívánt (R)-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2--azetidinon-származékot anyag formájában. Elemanalizis eredmények: számított: CX = 61,60,

NX = 4,96, talált: CX = 61,33,

NX = 4,81,

kapunk, olajos

HX

SX

HX

SX

5,00,

5,67;

5,12,

5,63.

31