201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

47

HU 201761 B 48

4,4-5,3 (4H, multiplett),

5.13 (4H, szingulett),

5,18 (2H, szingulett),

7,45 (2H, dublett),

7,48 (4H, dublett),

8.13 (6H, dublett).

19(a). példa

(3S,4R)-4-{[(R)-l-[N-(p-Nitro-benzil-oxi-kar-bonil)-acetimidoil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metii}-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-2--azetidinon előállítása

325 mg (0,385 mraól) 14(c). példa szerint előállított (3S,4R)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinont, 248 mg (0,77 mmól) (R)-3-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint és 78 mg (0,77 mmól) trietil-amint 6 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán ét állni hagyjuk. Az oldószert" ledesztilláljuk és a mardékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 10 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott nyersterméket Lobar B-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform, etil-acetát és metanol 10 : 30 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 231 mg (56%) cím szerinti terméket kapunk, olajos anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) vmlcrn'1):

1750, 1675, 1635.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) ó(ppm):

1,35 (18H, dublett, J=6,5 Hz),

1,43 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,24 (3H, szingulett),

1,7-2,5 (2H, multiplett),

2,6-3,1 (2H, multiplett),

3,1-4,2 (7H, multiplett),

4,4-5,3 (4H, multiplett),

5.13 (4H, szingulett),

5,18 (2H, szingulett),

7,45 (2H, dublett),

7,48 (4H, dublett),

8.13 (6H, dublett).

til}-3-[ ( R )-1-( p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-[l-(p-nitro-benzil—oxi-karbonil)-l-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-2-azetidinont a 16(d). példában leirt módon ciklizál- 5 juk, majd a kapott p-nitro-benzil-(5R,6S)-2- -[(R)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-6-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-karbapen-2-ém-3-karboxilátból a 16(e). példában leírtak 10 szerint eltávolítjuk a védócsoportot. Fehér kristályos anyagként cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 208-209 °C (bomlás közben).

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) 15 ’J»ax(cnr1):

3400, 1760, 1675.

Magmágneses rezonancia spektrum (DzO) é(ppra):

1.29 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

20 1,8-2,7 (2H, multiplett),

2.29 (3H, szingulett),

2,9-4,4 (10H, multiplett).

25 1(a). referenciapélda

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil ]-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-prop-l-enilh4-(benzil-oxi-karbonil-metil)-2-azetidi- 30 non előállítása

1,04 g (2,61 mmól) (3R,4R)-4-acetoxi-3- -[(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etilJ-l-(l-metoxi-karbonil-2-metil-prop-l-enil)-2-azeti- 35 dinont és 1,74 g (7,84 mmól) benzil-triraetil-szilil-acetétot 12 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 50 mg (0,23 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 7 napon át állni 40 hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot Lobar B-oszlopon (E. Merck and Co., 45 Ltd.) folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 109 mg (8,6%) kiindulási anyagot és ezt kővetően 693 mg (55%) cim szerinti terméket kapunk, 50 olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCh),

^Mjiícm"1):

1740.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 55 i(ppm):

0,09

(6H, szingulett),

19(b). példa

0,89

(9H, szingulett),

1,23

(3H, dublett, J-6 és 5

(5R,6S)-2-[(R)-l-(Acetimidoil)-pirrolidin-3-il-1,85

(3H, szingulett),

-tio]-6-[ (R)-l-hidroxi-etil]-karbapen-2-ém-3- 60

2,10

(3H, szingulett),-karbonsav előállítása

2,67

(2H, dublett, J=7 Hz),

2,85

(1H, kettős dublett,

A 19(a). példa szerint előállított (3S,4R)-2,5 Hz),-4-{[(R)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3,64

(3H, szingulett),

-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-me- 65

3,9-4,5

(2H, multiplett),

26