201758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201758 ß 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, új, kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyüleleket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; A1 és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; Z jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; B jelentése (V) vagy (S) képletü, kétértékű csoport, és ha X nitrogénatom, akkor B olyan (S) képletü csoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, ha X metincsoport, akkor B (S) vagy (V) képletü kétértékű csoport. Fekélygátló, illetve gyomornedv-szekréciót gátló hatású, kondenzált gyűrűs diazepinonok az EP-A-0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból már ismertek. Az EP-A-0 156 191 (US-P 4 550 107) számú leírásban közöltek szerint, újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent említett publikációkban megadottaktól eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható, kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez viszonyítva is lényegesen jobb hatáserösségük és - orálisan alkalmazva - felszívódásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk hasonló vagy kedvezőbb. Az (I) általános képletü vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetnek, amelyek előállítása ugyancsak része a találmány szerinti eljárásnak. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-hidrogén-szulfát, foszforsav, borkösav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkósav, glukonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy szulfaminsav. Különösen kiemelkedő jelentőségűek az alábbi vegyületek, beleértve azok szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóit is: ll-{[-metil-(2-/l-metil-piperidin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-bj(l,4]benzodiazepin-6-on, ll-{(N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil)-5,l l-dihidro-611-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on, 9-klór-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin-6-on és 8-metil-ll-{[N-metil-(2-/l-metil-hexahidro-lH-azepin-2-il/-etil)-amino]-acetil}-4,il-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on. A találmány szerint az (I) általános képletű, új, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű halogén-acil-származékot - a képletben A1, X és B jelentése a fenti, Hal jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletü aminnal - a képletben az A2, Z, R1 és R2 szimbólumok jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk. Az aminálást valamilyen inert oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 molegyenérték (III) általános képletü szekunder aminnal, vagy az utóbbi 1 és 2 molegyenérték közötti mennyiségével, valamilyen adalék bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, igy metilén-dikloridot, kloroformot vagy etilén-dikloridot; nyílt láncú vagy ciklusos étereket, igy dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, igy benzolt, toluolt, xiloit, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, így etanolt vagy izopropil-alkoholt; ketonokat, így acetont; valamint acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinont. Megfelelő adalék bázisok például a szerves tercier aminok, így a trietil-amin, N-metil-piridin, dietil-anilin, piridin és 4—(di— metil-amino)-piridin; vagy a szervetlen bázisok közül például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. Adott esetben valamilyen alkálifém- jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk a reakciót. A reakcióidő a reagáltatandó (III) általános képletü amin menynyiségétól és jellegétől függően 15 perctől 80 óráig terjedő időtartam lehet. A kapott (I) általános képletü bázist ezt követően valamilyen savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá, illetve más, gyógyszerészetileg alkalmazható sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletü, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok legfeljebb két, egymástól független királis alkotóelemet tartalmazhatnak. Az oldalláncban adott esetben jelen levő aszimmetriás szénatomon kívül maga az acilezett triciklus, amely két tükörképi formában létezhet, tekinthető egy további királis alkotóelemnek. A triciklus természetétől függ, hogy az inverzió energiagátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
