201756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidro-pirrolo[1,2-b]izokinolin-dion-oxim-származékok előállítására
1 HU 201756 B 2 A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletü új dihidro-pirrolol 1,2-bJ-izokinolin-íjion-oxim-szárniazékok előállítására. A (II) általános képletü vegyuletek az (I) általános képletü memóriajavitó hatású hatóanyagok előállításának köztitermékei. Az (I) általános képletben- X jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;- R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a fenilgyűrün egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben a fenilgyürün egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkanoiU-csoport, és- Rí jelentése H2, 0 vagy -NR2R3, — R2 és Ra egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletü csoportot alkot és ----R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletben- X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport. A (II) általános képletü vegyületeket lényegében vízmentes közegben melegítve alakítjuk olyan (I) általános képletü vegyietekké, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése oxigénatom. A kapott vegyületet NHR2R3 általános képletü vegyülettel reagáltatva olyan (I) általános képletü vegyületeket nyerünk, amelyekben Rí jelentése -NR2R3 - Ri, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott. A (II) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy: A lépés Egy (VII) általános képletü vegyület karboxilcsoportját megfelelő reagenssel, például tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, és a kapott (Vila) általános képletü sav-kloridon Friedel-Crafts reakcióval gyürűzárást hajtunk végre, így a (VIII) általános képletü vegyületet nyerjük. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletü vegyületet és tionil-kloridot megfelelő oldószerben, igy például diklór-metánban oldjuk, és az oldatot visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a Friedel-Crafts reakciót úgy végezzük, hogy az előző lépésben kapott sav-klorid-oldathoz alumíniuni-trikloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. B lépés A (VIII) általános képletü vegyületet hidroxil-aminnal kezelve az előzőekben emlí- 5 tett (II) általános képletü vegyületet nyerjük. Az oximképzési reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy például (VIII) általános képletü vegyület szuszpenziójához hidroxil-amin- 10 -hidrogén-kloridot, vizet, etanolt és gyenge bázist, például nátrium-acetátot adunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A következőkben néhány, a találmány 15 szerint előállított vegyületet sorolunk fel; l,10a-Dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10- [2H,5H ]-dion-oxim; 7-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[ l,2-b]izokinolin—3,10[ 211,5H 1-dion-oxim; 20 8-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H 1-dion-oxim; 9-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[.l,2-b jizokinolin-3,10[ 211,5H 1-dion-oxim; Az alábbi példák a találmány közelebbi 25 megvilágítására szolgálnak anélkül, hogy a találmányt a példákra kívánnánk korlátozni. A példákban a .szűréssel szárított' megjelölésen molekulaszitán való szűrést értünk. 30 I. Példa 1,1 Oa-Dihidro-pirrolo[ l,2-bJizokinolin-3,10- 35 [2H,5HJ-dion előállítása 11,68 g (+)-N-benzil-piroglutaminsav [lásd az E. Campaigne és D.P. Matthews, J. Hét. Chem., 12, 391 (1975) szakirodalmi he- 40 lyen] 100 ml diklór-metánban és 1 csepp dimetil-formamidban (DMF) készült oldatához 7,57 g SOCl2-t csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk áll— 45 ni. A reakcióelegyet ezután sós jégfürdöbe hütjük. Erőteljes keverés közben, a nedvesség kizárásával részletekben hozzáadunk 22,6 g alumínium-kloridot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete nem haladta meg 50 a 10 °C-t. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át keverjük, majd apránként jeget adunk hozzá. Az elegyet ezután viz és diklór-metán között osztjuk meg. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, 55 szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 10 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket toluolból átkristályositva 7,45 g kristályos anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 103-105 °C. 60 Elemzési eredmények a C12H11NO2 képlet alapján: számított: C%=71,62; H%=5,51; N%=6,96; talált: C%=71,36; H%=5,43; N%=6,85. 3
