201754. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás transz-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H- kinolizin-3(4H)-on és savaddiciós sói előállítására
g HU 201754 B 10 -metil)-9-azabiciklo[3.3.1]nonén-3-olt metánszulfonsavval egyenértékű vegyülettel (8,42 g) kezelünk. A metilén-klorid oldatot kb. 35 ml-re töményltjük, hozzáadunk 9,5 ml dihidropiránt egy csepp meténszulfonBavval együtt, a keveréket 3 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a keveréket telített kálium-karbonét oldatba öntjük, a terméket etil-acetáttal végzett extrahálással választjuk el. A szárított etil-acetétos kivonatok bepérlása után szirupot kapunk, amely főleg 7- -metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9- -azabiciklo[3.3.1]nonán-3-ol-tetrahidropiranil-éterből áll. Szilikagéles oszlopkromatográfiéval tisztítható, az elúciót 20 : 80 hexán : : etil-acetét eleggyel végezzük. 7. Példa A eljárás Egy desztillélófeltéttel ellátott reakciós lombikban 4,0 g (12,6 mmol) 3-metoxi-metoxi-7-metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-ol és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán nitrogén atmoszférában tartott oldatához erős kevertetés közben 1,78 g kélium-terc-butilétot adunk. A kapott oldatot visszafolyató hütő alatt két óráig forraljuk, ez idő alatt a desztilláció révén 25-30 ml oldószert adagokban eltávolítunk. A refluxálási időszak alatt a Dieckmann termék káliumsó tartalma kiválasztódik. A kapott keveréket 5-10 °C-ra hűtjük és keverés közben 20 ml vízzel és 20 ml éterrel hígítjuk. A vizes réteget leválasztjuk és a tetrahidrofurános/éteres réteget 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes kivonatokat ezután megsavanyitjuk úgy, hogy 3,5 perc alatt 6,5 ml cc. sósavat adunk hozzá cseppenként. A savas oldatot 6 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött savas oldatot ezután 20 ml etil-acetáttal végzett extrahéléssal tisztítjuk, kb. 5 °C-ra hűtjük és pH 8,0-8,5- -re lúgositjuk 3,2 g nétrium-hidroxid pellet hozzáadásával. A kapott oldatot szilárd nétrium-klorid hozzáadásával telítjük, azután 20 órán ét folyamatosan extraháljuk etil-acetáttal. A szárított (magnézium-szulfáto8) kivonatokat bepéroljuk, 1,3 g endo-5-hidroxi-8-azatricikloIS.S.l.O^Jundekén-lO-ont kapunk, amely megszilárdul. A vékonyréteg-kromatográfiával (1:1 metanol : metilén-klorid) és mágneses magrezonancia elemzéssel kimutatott tisztaság nagyobb 95%-nél. Kitermelés 57X. B eljárás Kiegészítő tölcsérrel és desztillélófeltéttel ellátott reakciós lombikban 12,2 ml terc-butil-alkohol és 150 ml tetrahidrofurán elegyében kélium-terc-butilátot oldunk, amelyet in situ készítünk 2,9 g (0,074 g atom) tiszta fémkáliumból. A nitrogén atmoszférában tartott oldathoz erős kevertetés közben egy adagban hozzáadunk 13,0 g (0,036 mól) 7- -metoxi-karbonil-9-(metoxi-karbonil-metil)-9- -azabiciklot 3.3.1 ]nonén-3-ol-tetrahidropiranil-étert. A kapott oldatot 2 őrén át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt 60-71 ml oldószert távolítunk el részletekben a desztilláció révén. A kapott, keveréket 5-10 °C-ra hűtjük és keverés közben 130 ml vízzel és 130 ml éterrel hígítjuk. A vizes réteget leválasztjuk, a tetrahidrofurános/éteres réteget 2 x 30 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes kivonatokat 0-5 °C-ra hűtjük és megsavanyítjuk úgy, hogy 5-10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 18,8 ml cc. sósavat. A savas oldatot ezután 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött savas oldatot 50 ml etil-acetáttal végzett extrahálással tisztítjuk, majd 0-5 °C-ra hűtjük, pH íj),0- -8,5-re lúgositjuk kb. 9,0 g nátrium-hidroxid pellet hozzáadáséval. A kapott oldatot szilárd nátrium-kloriddal telitjük, ezután 20 órán át folyamatosan extraháljuk etil-acetáttal. A szárított (magnzium-szulfétos) kivonatokat bepároljuk. 5,2 g, kb. 95% tisztaságú endo-5- -hidroxi-8-azatriciklo( 5.3.1.O^Jundekán-lO-ont kapunk, amely megszilárdul. Kitermelés 79%. 8. Példa Oldatot készítünk 1,4 g (6,66 mmol) trifluor-ecetsavanhidridből és 25 ml száraz metilén-kloridból. A nitrogén atmoszférában tartott oldathoz erős kevertetés közben egyenlő részletekben hozzáadunk 1,0 g (6,21 mmol) indol-3-karbonsavat kb. 15 perc alatt. A kapott ele gyet további 5 percig kevertetjük, azután külső hűtés mellett egy adagban hozzáadunk 1,2 g (6,62 mmol) endo-5-hidroxi-8-azatriciklo[ 5.3.1.03^]undekán-10- -ont, majd kb. 10 mg 4-dimetil-amino-piridint. A jeges fürdőt 10-15 perc múlva eltávolítjuk, a reakcióelegyet 20 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután átszűrjük, az összegyűjtött szilárd anyagot 5 ml metilén-kloriddal mossuk. A 2,2 g szilárd anyagot, amely transz-hexahidro-8-(3- -indolil-karboniloxi)-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on-trifluor-acetát és a nem reagált indol-3-karbonsav elegye, 50 ml etil-scetátban oldjuk, egymás után 2 x 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztilláláBa után 1,2 g transz-hexahidro-8- -(3-indolil-karboniloxi)-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-ont kapunk fehér por alakjában, amely elég tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül használjuk. Etil-acetát : hexán elegyból végzett átkristályositá6 után analitikai anyagot kapunk, finom, színtelen tűkris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
