201753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-piridil-1,3-tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201753 B 8 vegyületet PiSio-dal reagéltatunk. Ezt a reakciót szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy kloroformban hajthatjuk végre szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A foszfor-pentaszulfidot (P4S10 formájában) a (XIII) általános képletű vegyületre számítva 0,5-1,2:1 mólarányban alkalmazzuk. A találmányt - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kivánjuk ismertetni. 1. példa 242 mg N-metil-tiokarbamidot oldunk 18 ml acetonitrilben. Az oldatban 1 g 2- -bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz cseppenként 0,4 ml trietil-amint adunk keverés közben. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/izopropil-éter elegyéböl átkristályositjuk. 650 mg (85%) 4-(4-metoxi-fenil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 158-159 °C. 2. példa 40 ml acetonitrilben 516 mg tiokarbamidot oldunk, ezután az oldathoz 2,5 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridiI)-etanon-hidrogén-bromidot adunk. A szuszpenzióba keverés közben lassan 0,95 ml trietil-amint csepegtetünk, majd az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk, és állni hagyjuk, hogy lehűljön. A kicsapódott kristályokat szűréssel távolítjuk el. A kristályokat telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, és tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. 1,5 g (90%) 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5- -(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 265-266 °C. nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter ele- 5 gyéből átkristályositjuk. 1,38 g (91%) 2-etil-4-(4-metoxi-fenil)-5- -(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 59-60 °C. 10 4. példa 40 ml acetonitrilben 2,26 g 2-bróm-l-(4- -metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén- 15 -bromidot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,0 g 4-(metoxi-karbonil)-bután-tioamidot adunk, majd 0,8 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 20 majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátu- 25 mot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással (eluens: etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elgye) tisztítjuk. 1,5 g (72,6%) 2-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt 30 kapunk, olaj formájában. NMR-spektrum (CDCU)6 (ppm): 2,17 (2H): 2,50 (2H); 3,07 (2H); 3,67 (3H); 7,17 (1H); 7,20-7,45 (5H); 7,57 (1H); 8,50 (1H); 8,57 (1H). 35 5. példa 1,5 g 2-(3-(metoxi-karbonil)-propil]-4- 40 -(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt 5 ml metanolban oldunk, majd 1,5 g 5 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük, a kapott anyaghoz vizet adunk, majd a pH-t 45 1 n sósavoldattal 6,0-ra állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk. 50 1,7 g (83%) 2-(3-karboxi-propil)-4-(4--metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 163-164 °C. 3. példa 493 mg triopropionsav-amidot 40 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatban ezután 2,15 g 2- bróm-1- (4-metoxi-fenil )-2-( 3-piridil )-etanolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, lássál 0,78 ml trietil-amint csepegtetünk, a keveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített, vizes 55 6. példa 770 mg 2-[3-(metoxi~karbonil)-propil]-4- -(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 60 jéggel lehűljük. Az oldathoz kis adagokban 100 mg litium-aluminium-hidridet adunk, majd az oldatot 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, 65 szárítjuk és bepároljuk, majd szilikagélen 6
