201751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és hatónyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201751 B 8 tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szokásos módon végrehajtott redukálásával vagy a megfelelő N-ftálimido- vagy N-tri( rövidszén láncú )alkil-fenil-szulfonil-amido-vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket viszont, amelyek A- és/vagy B-gyürűjükben egy vagy két rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-cso porttal, formil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal benzoil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vannak szubsztituálva, a megfelelő, aminocsoportot, N-alkil-amino-csoportot vagy N-acil-amino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szokásos acilezésével vagy alkilezésével állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik jelentős gyomorsav-szekréciót gátló és/vagy erős H*/K*-ATP-áz enzimaktivitást gátló hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként peptikus fekélyek - például gyomorfekély, vagy nyombélfekély - kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók. Az (I) általános képletű imidazol-származékok és sóik nem rendelkeznek nemkivánatos mellékhatásokkal - például antiandrogénvagy prolaktin-felszabadulást stimuláló hatással - mint az ismert, hisztamin H2-receptor-blokkoló hatású vegyületek. Ezenkívül, mivel az (I) általános képletű imidazol-származékok és sóik egy csoportja gátolja a gyomorsav-szekréciót anélkül, hogy befolyásolná a H*/K*-ATP-áz enzimaktivitást, ezek a vegyületek olyan fekélyellenes szereket képviselnek, amelyek hatásmechanizmusa különbözik az ismert H*/K*-ATP-áz inhibitorok - például omeprazol - hatásmechanizmusától. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szabad formában, vagy só formájában használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói szervetlen savakkal képzett addíciós sók - például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát, nitrát -, szerves savakkal képzett addiciós sók - például formiát, oxalát, metánszulfonát, glükuronát - vagy egyéb hasonló sók lehetnek. A fenti sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval kezeljük. Az (I) általános képletű vegyület vagy sójának dózisa a kezelendő alany korától, testtömegétől, állapotától, a kezelendő betegség súlyosságától, és az adagolás módjától függően változhat, általában közelítőleg 0,05 és 50 mg/kg, előnyösen közelítőleg 0,1 és 20 mg/kg lehet naponta. Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagolás esetén a gyógyászati készítmény szilárd formában - például tabletta, por, kapszula vagy kúp formájában - lehet. Ezek a készítmények gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, kötőanyagokat, hígítóanyagokat, dezintegrálószereket, vagy síkosítóanyagokat tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmények cseppfolyós készítmények - például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok, vagy elixírek - is lehetnek. Parenterális alkalmazás esetén a készítményeket injekció formájában is alkalmazhatjuk. Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű piridin-származékot - a képletben az A-gyürü és n jelentése a fent megadott - egy (VII) általános képletű izo(tio)cianáttal -a képletben R3 jelentése alkilcsoport, és Z jelentése oxigénatom vagy kénatom- reagáltatjuk, inert oldószerben, az igy kapott (tio)karbamid-vegyületet egy szerves vagy szervetlen savval kezeljük. A reakció termékeként megfelelő gyűrűs vegyületet kapunk, és abban az esetben, ha Z jelentése oxigénatom, az igy kapott gyűrűs vegyületet egy kénvegyülettel - például Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal], 2,4-dietoxi-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal vagy foszfor-penta-szulfiddal kezeljük. Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képeznek - a képletben q jelentése a fent megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy egy 2-amino-ciklohexanont vagy 2-amino-ciklopentanont egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben az A-gyűrű és n jelentése a fent megadott - kondenzáljuk, trietil-amin jelenlétében, és a kapott vegyületet dehidratáljuk az (V) általános képletű imidazol-származékok dehidratálására ismertetett körülmények között. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 2-amino-ciklohexanont vagy 2-amino-ciklopentanont egy (VIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk trietil-amin jelenlétében, majd a kapott terméket egy (IV) általános képletű toluol-származékkal kondenzáljuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
