201751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és hatónyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201751 B 2 A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben az A-gyűrü jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-(l-4 szénatomos )alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiioxi-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos )alkil-csoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos) alkoxi-csoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport a B-gyűrű jelentése adott esetben aminocsoporttal, mono- vagy di—(1—5 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoiiamino-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal, N—11—5 szénatomos )-alkil-N-feniiamino-csoporttal, di( 1—5 szénatomos alkil)-amino-(l-5 szénatomos )alkil-csoporttal, N-(l-5 szénatomos)alkil-N-(2-5 szénatoraos)-alkanoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, benzoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal, formil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, imidazolilcsoporttal, morfolinocsoporttal, pirrolilcsoporttal, pirrolidinocsoporttal, pirazolilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy -(CH2>q- általános képletű csoportot képeznek, m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 3 vagy 4. A peptikus fekélyek - például a gyomorfekély és a nyombélfekély - kialakulásénak egyik fő oka a normálisnál nagyobb mértékű gyomorsav-szekréció. Mivel a parietális sejtek általi sav-szekréciót ismerten a hisztamin, az acetil-kolin vagy gasztrin indukálja, a kolinerg-receptor blokkolók (például atropin) és a hisztamin H2-receptor blokkolók (például cimetidin), amelyek ezeket a stimulánsokat élő szövetekben an tagonizálják, az ilyen típusú fekélyek kezelésére használhatók [Medicina, 23 (4), 560-565 (1986)]. Újabban kimutatták, hogy a benzimidazol-származékok - például az omeprazol - szekréciót gátló hatással rendelkeznek a H*/K*-ATP-áz enzim aktivitásának gátlása révén (ez az enzim jelentős szerepet játszik a gyomorsav koncentrációjában és/vagy kiválasztásában) (141 783/1979 számon közzétett japán szabadalmi leírás). A fenti ismert hatóanyagok közül azonban a kolinerg-receptor blokkolók nem megfelelőek a gyógyászati gyakorlatban nagy toxicitásuk miatt (például atropin által okozott toxikózis). A hisztamin H2-receptor blokkolók egyike a cimetidin, szintén kedvezőtlen mellékhatásokkal rendelkezik, például antiandrogén hatása és prolaktin felszabadulást stimuláló hatása van. Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyűletek és sóik erősen gátolják a gyomorsav-szekréciót, és fenti hatásuk következtében a peptikus fekélyek kezelésére és megelőzésére használhatók. Például a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek gasztrin-indukálta gyomorsav-szekrécióra kifejtett hatását vizsgálva patkányoknak orális adagolás esetén azt találtuk, hogy az l-(2-piridil)-2-[2-(l-pirrolil)-benzil-szulfinil]-imidazol, az l-(3-metil-2- -piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és az l,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulfinil]-ciklopenta[d]imidazol 30 mg/kg dózisban több mint 70%-os csökkenést okozott a gyomorsav-6zekrécióban a hatóanyaggal nem kezelt csoporthoz viszonyítva. Másrészről viszont, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek sertés gyomornyálkából előállított H*/K*-ATP-áz enziraaktivitásra kifejtett hatását vizsgáljuk, az 1,4,5,6-tetrahidro-1-( 2-piridil)—2—[2— (dietil— -amino)-benzil-szulfinil]-ciklopenta[d]imidazol IC50 értéke (azaz az enzimaktivitás 50%-os gátláséhoz szükséges koncentrációja) körülbelül 10 /umól/1, és az l-(2-piridil)-2-[2-(ciklohexil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és az l-(4-metoxi-6-metil-2-piridil)-2-[2-(dieti)-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol IC50 értéke 10 jumól/l-nél kisebb. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek közé tartoznak például azok a vegyűletek, amelyekben az A-gyűrü 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a szubsztituens halogénatom - klór- vagy brómatom -, 1-4 szénatomos alkilcsoport - például metil- vagy etilcsoport -, 1-5 szénatomos alkoxicsoport - például metoxi-, etoxivagy izopropoxicsoport -, fenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-csoport - például benzil-oxi-csoport-, nitrocsoport, aminocsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport - például acetil-amino-csoport vagy propionil-amino-csoport -, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport - például acetoxicsöpört -, cianocsoport, trifluor(l-4 szénatomos )-alkil-csoport - például trifluor-metil-csoport -, trifluor(l-4 szénatomos) alkoxi-csoport - például 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport -, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport - például allil-oxi-csoport, vagy hidroxicsoport lehet; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
