201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 A találmány tárgya eljárás szulfonamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antiaritmiás gyógyszerkészítmények előállítására. A 164 697 A számú európai, a 2 305 179 A számú francia és az 1 620 801 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben benzofuranil-metil-amin és benzodioxanil-amin vegyületeket ismertetnek, ezeknek azonban antiaritmiás hatásúk nincs. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meghosszabított hatással rendelkeznek a szívizomra és a kötőszövetekre és ily módon fokozzák a korai ingerekkel szembeni ellenállást. Ennek megfelelően e hatóanyagok a Vaughan Williams féle osztályozás szerint (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980), III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek. A vegyületek in vitro és in vivo hatásosak a szívpitvarban és szívkamrában, valamint a környező szövetekben és így alkalmazhatók a legkülönbözőbb szívkamra és szívkamra feletti megbetegedések, beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt is, kezelésére. Miután nem változtatják meg a szívimpulzusok mértékét, kisebb a hajlamuk az aritmia kiváltására illetve súlyosbítására, mint az ismert hatóanyagoké (I. osztály) és a neurologikus mellékhatásuk is kisebb. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek közül néhánynak pozitív ionotropikus hatása is van, és így ezek különösen előnyösek olyan betegek esetében, akiknél a szív pumpáló képessége csökkent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, a képletben R jelentése -NHS02(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Hét jelentése (1’), (2’) vagy (3’) általános képletű csoport, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítási eljárása is. Az -NHS02-alkilcsoport előnyösen a 6- vagy 7- helyzetben van, ha Hét jelentése kinolilcsoport és az 5- vagy 6-helyzetben van, ha Hét jelentése ettől eltérő, azaz 5-tagú, fenti heterociklusos csoporttal kondenzált benzolgyűrű. Az előnyös (I) általános képletű vegyületeket az (IA) és (IB) képlettel írjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek sói savaddiciós sók, amelyeket gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy ilyen anionokat tartalmazó vegyületekkel állítunk elő. Ilyenek például a következők: sósav, hidrogénbromid, hidrogén-jodid, szulfát vagy biszulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glukonát, benzoát, metánszulfonát, benzilát vagy p-toluolszulfonát. A sókat ismert eljárások szerint állíjuk elő. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek pitvari ellenállásra kifejtett hatását tengerimalac fiziológiás sóoldatban merített és az egyik végén erőátalakítóhoz kapcsolt jobb szívpitvarán vizsgáltuk. A szöveteket 1 Hz frekvenciával stimuláltuk. A hatásos ellenállási periódust (effective refractory period, ERP) S2 korai (idő előtti) ingerek bevezetésével, minden 8. alap inger (Sí) után mértük. Az S1S2 kapcsolási intervallumot fokozatosan növeljük, amíg az S2 reprodukálhatóan kiváltja a fokozódó választ. Ezt jellemzi az ERP. Ekkor határozzuk meg azt a hatóanyagkoncentrációt, amely az ERP értékének 25%-os növeléséhez szükséges (ED25). Az ERP értékét tengerimalacok fiziológiás sóoldatban inkubált jobb papilla izmán is mértük. Az izomokat az egyik végükön kétpólusú elektródokkal stimuláltuk, majd az elektrogrammot a másik végen egypólusú felületi elektróddal vettük fel. Az ERP értékét a fentiek szerinti extrastimulus eljárással határoztuk meg. A vezetési időt digitális tárolós oszciloszkóppal határoztuk meg, mérve a mesterségesen előidézett hatás és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amely szükséges az impulzus továbbbításához az izom teljes hosszán. A szívpitvari és szívkamrai ERP értékeket altatott és éber kutyák esetében is vizsgáltuk a fenti extrastimulus módszernél, miközben a szívpitvart és a jobb szívkamrát konstans mértékben stimuláltuk. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerkészítményeik formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy segédanyaggal vagy anyagokkal keverjük el és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E készítményeket aritmiás betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan tabletta, kapszula, elixir vagy szuszpenzió készítmény formájában, vagy parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A tabletta készítmények tartalmazhatnak például keményítőt vagy laktózt, a kapszulákba befoglalhatjuk a hatóanyagot önmagában vagy egyéb adalékanyaggal együtt, az elixírek vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ízesítőés/vagy színezőanyagokat is. A perenterális adagolású készítményeket általában steril vizes oldatok formájában állítjuk elő, amelyek egyéb oldott anyagot, így például az izotónia beállításához szükséges sókat glükózt is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagokat orális adagolás esetében felnőtt betegeknek (~70 kg) naponta 2-150 mg mennyiségben adagoljuk, napi négy részletre osztva. Intravénás adagolás esetében a dózis 1-20 mg. Komoly szív-aritmia esetében előnyös az i.v. adagolás, a gyors hatás elérése érdekében. Az orális adagolású készítmények általában 2-50 mg hatóanyagot tartalmaznak a hordozóanyag mellett. A fentiekben említett dózisok a betegek súlyától és a betegség komolyságától függő mértékben változhatnak. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: 1) Az egyik módszer szerint B) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra jelentése - NHS02(l-4 szénatomos alkil)- vagy -NH2 csoport, és Hét jelentése (1”), (2”) vagy (3”) általános képletű csoport - a képletben R2 és X jelentése a fenti és Rb jelentése -NH2- vagy -NHS02(l-4 szénatomos alkil)-csoport - 1-4 szénatomos alkánszulfonsav-kloriddal vagy bromiddal vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonsav-anhidriddel acilezünk. Ha Ra és Rb jelen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
