201739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/benziloxi-karbonil/-5-etil-1,2-dihidropiridin előállítására
1 HU 201739 B 2 előnyösen valamilyen klórozott szénhidrogénben, így diklórmetánban, kloroformban feloldunk és 0-30 ‘C közötti hőmérsékleten brómot, vagy brómnak a fent említett klórozott szénhidrogénnel készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakció lefutását itt is vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, illetve a reakció végét jelzi a feleslegbe kerülő bróm jellegzetes sárgás színe. A reakcióelegyet vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szokásosan használt oldószerből vagy azok elegyéből, előnyösen éterből, hexánból, acetonból stb. kristályosítjuk, vagy kívánt esetben kromatográfiásan tisztítjuk. Kb. 90-92%-os termeléssel jutunk a (IV) képletű vegyülethez. A (IV) képletű vegyület dehidro-brómozását legelőnyösebben l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal, valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen acetonitrilben, dimetil-formamidban 20-150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció előrehaladását UV-spektroszkópiával és/vagy vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot valamilyen apoláros oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben, így diklórmetánban, kloroformban felvesszük, ekkor az l,4-diazabicoklo[2.2.2]oktán rosszul oldódó hidrogén-bromid sója kiválik az oldatból, amelyet kiszűrünk. A sóból lehetőség nyílik az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán regenerálására. Az anyalúgot vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 94-97%-os termeléssel jutunk a kívánt (I) képletű dihidropiridin-származékhoz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa N-(Benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin (III) 16 g (79,5 mmól) N-benzil-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridint (II képletű vegyület) nedvesség kizárása mellett, nitrogén atmoszférában 200 ml abszolút benzolban oldunk, 26 ml (31,1 g 182 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert csepegtetünk az oldathoz, majd 5 órán át forraljuk. A reakció lefutását, a kiinduló anyag elfogyását vékonyrétegkromatográfiásan követjük: Kieselgel 60 lemezen, eluens: toluoketilacetát= 10:2; Rf (kiindulási (II) képletű vegyület); 0,25, Rf (tennék): 0,6. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyből ledesztilláljuk a benzolt és a benzilkloridot. 19,5 g (78,7 mmól) 99,0% (III) képletű vegyületet tartalmazó lepárlási maradékhoz jutunk. IR: (film): 1690 cm-' C-O. 2. példa N-(Benziloxi-karbonil)-transz-3,4-dibróm-3-etil-piperidin (IV) Az 1. példa szerinti előállított 19,3 g N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridint (III képlet) nedvesség kizárása mellett 200 ml abszolút diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 5 ml brómot csepegtetünk 0 °C-on. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még további egy órán át keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük: Kieselgel 60 lemezen, eluens: toluol:etilacetát=10:l, Rf(kiindulási anyag, (III) képletű vegyület)-0,5; Rf(termék, (IV) képletű vegyület): 0,6. 1 g nátrium-tioszulfátot tartalmazó 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a diklór-metános fázist még egyszer 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot aceton-hexán oldószerelegyből kristályosítjuk, szűrjük, kevés hexánnal mossuk. Termelés: 23,2 g (57,26 mmól; 72,75%) cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 67-69 °C. IR: 1700 cm-1 (C-O) (KBr pasztilla) !H NMR: (CDCI3) 8 1,14 (t, 3H), 1,7-2,1 (m, 3H), 2,6-3,0 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 4,(M,7 (m, 3H), (s, 2H, benzil -CH2-), 7,3 (m, 5 ArH). A kristályosítás anyalúgját bepároljuk, a bepárlási maradékot Kieselgel 60 (0,063-0,200) töltetű oszlopon toluol:etilacetát=10:l eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összepároljuk. A bepárlási maradék: 5,9 g (14,56 mmól, 18,5%) a cím szerinti vegyületet tartalmazó olaj. 3. példa N-(Benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridin (I) 3,2 g (7,9 mmól) a 2. példa szerint előállított (IV) képletű N-(benziloxi-karbonil)-transz-3,4-dibróm-3-etil-piperidint nedvesség kizárása mellett 140 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, 4,0 g l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt adunk hozzá és 90 °C-on öt órát keverjük a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában. A rekació előrehaladását UV-spektroszkópiával (metanolos közegben Amax-305 nm) és/vagy vékonyrétegkromatográfiásan követjük Kieselgel 60 lemezen, toluol:etilacetát-10:2 eluenssel a kiindulási (IV) vegyület Rf-értéke 0,65, a keletkező (I) terméké: Rf-0,75. A kiindulási anyag elfogyása után a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk, a kivált l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán-hidrogén-bromid sót kiszűrjük, kevés diklór-metánna! mossuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék: 1,85 g (7,6 mmól 96,2%), cím szerinti vegyületet tartalmazó olaj. IR: (film), 1690 cm'1 (C=0) UV: kmax=305 nm (metanolban) 4. példa N-(Benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropirin (I) A 3. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként - dimetil-formamid helyett - 140 ml abszulút acetonitrilt alkalmazunk és a reakcióelegyet 90 °C-on két órát keverjük. Termelés: 1,88 g (7,7 mmól, 97,8%) cím szerinti vegyület. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil- 1,2-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) a (II) képletű l-benzil-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridint 50-140 “C közötti hőmérsékleten klórhangyasav-benzilészterrel valamilyen közömbös apoláros 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
