201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 A hatóanyagot, tartósítószert és a nátriumkloridot feloldjuk a víz egy részében, az oldatot vízzel feltöltjük a térfogatra és az oldatot alaposan keverjük. A pH-t sav vagy lúg segítségével beállíthatjuk az optimális stabilitásra és/vagy a hatóanyag oldódásának megkönnyítésére. Megfelelő puffer sókat is alkalmazhatunk. A teszteket a 2124210A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott vegyületek körébe tartozó (A) képletű vegyülettel végeztük - ahol Alk - (CH2)n. Vegyületek Ri R.2 n R4 R5 (I) H CH3 2 CH3 CH3 (találmány szerint előállított) (A) H CH3 2 H H (összehasonlító) Nyaki verőér összehúzódása kutyán A nyaki verőérellenállás maximális növekedésének 50%-át előidéző CD50 kumulatív dózist úgy határoztuk meg, hogy intravénásán 15 percenként 1 pg/kg dózissal kezdve egyre nagyobb dózisokkal (300 pg/kg kumulatív dózisig) kezeltünk érzéstelenített vadászkutyákat. A kumulatív dózisnál kaptuk a nyaki verőérellenállás maximális növekedését. A nyaki véráramlást elektromágneses áramlásmérővel mértük, és regisztráltuk minden dózisnál a nyaki verőérellenállás maximális növekedését. Az ér ellenállását Saxena [Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105] szerint számítottuk ki. A hatékonyság meghatározása intraduodenális adagolás alapján. A vegyületet 5 érzéstelenített vadászkutyának adagoltuk intraduodenálisan IOxCDjo egyszeri dózisnak megfelelő adagban (a fenti leírt intravénás adagolással) és a nyaki véráramlást elektromágneses áramlás csővel mértük. Vegyület In Vivo hatás Intraduodenális adagolást kumlált i.v. dózis követően a nyaki mellyel a nyaki verőér ellenállásának verőér maximális ellenállása 50%-kal növekedése növelhető (CD50) Pg/kg % (I) 35,8 >78 345 63 >80 134 (A) 23,0 125 72 63 22 >39 34 33 A további vizsgálat a nyaki verőérellenállás feltétele: max. növekedése CD50 <50 pg/kg >50 összefüggően Az (I) képletű vegyület világosan előnyösebb az ismert vegyülethez képest a gyomor-béltraktusból történő hatásos és folyamatos felszívódást tekintve. Az „A” vegyülettől eltérően a találmány szerinti vegyület a mutagenicitás vizsgálatokban nem mutat kedvezőtlen hatásokat. Nyaki verőérellenállásra gyakorolt időbeli hatás összevetése érzéstelenített kutyákon intraduodenálisan adagolt (I) és (A) vegyületek esetén. Az eredményeket az alábbi táblázatban és az „A” ábrán mutatjuk be. Táblázat Teszt vegyület A nyaki verőérellenállás intraduodenális %-os növekedése adagolását követő (átlagértékek ± állandó idő (perc) közepes hiba n kutyából) (I) vegyület (A) vegyület (n-4) (n*=6) 15 26 ±7 32 ±8 30 50 ±8 40 ±9 45 64 ±12 38 ±10 60 71 ±13 37 ±10 75 80 ±16 36 ±10 90 79 ±17 37 ±13 105 87 ±25 31 ±12 120 104 ±36 30 ±12 135 105 ±38 36 ±12 150 105 ±41 36 ±13 165 117 ±57 37 .±18 180 126 ±52 33 ±16 A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A hyfloszűrési segédanyag. A kromatografálást a szokott módon szilikagélen (Merck Kieselgel 60, Art, 7734) vagy gyors kromatografálással (W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem., 2923, 43, 1978) szilíciumdioxidon (Merck 9385) és a vékonyrétegkromatografálást szilíciumdioxidon (Macherly-Nagel, Polygram) végeztük, ha másként nem adjuk meg. A következő rövidítéseket használjuk a kromatográfiánál és a vékonyrétegkromatográfiánál használt eluálószerre; (A) etil-acetát-izopropanol-víz-0,88 fajsúlyú ammónia-oldat 25:15:8:1 (B) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 100:8:1 (C) éter (D) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 20:8:1 (E) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 200:8:1 (F) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 50:8:1 (G) etanol-etil-acetát-0,88 fajsúlyú ammónia-oldatvíz 25:15:2:2 (H) izopropanol-kloroform-víz-0,88 fajsúlyú ammónia-oldat 25:15:2:2 (I) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 89:10:1 (J) metilén-klorid-metanol 97:3 (K) etil-acetát-hexán 60:40 (L) metilén-klorid-metanol 95:5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
