201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 -COCH2N(CH3)2 alkálifém-bórhidridet vagy -cianobórhidridet, például nátrium-bórhidridet vagy -cianobórhidridet használunk és az eljárást alkoholban, például propanolban, etanolban vagy metanolban 10- 100 °C-on, előnyösen 50-100 °C-on hajtjuk végre. Bizonyos esetekben a bórhidrides redukciót kobaltklorid jelenlétében végezzük. A (VÜI) általános képletű, amino-etil- vagy metil-amino-etil-csoportot tartalmazó vegyületek reduktív metilezését formaldehiddel, alkálifém-bórhidrid vagy -cianobórhidrid segítségéve] is elvégezhetjük. A reakciót vizes vagy vízmentes reakcióközegben rendszerint alkoholban, például propanolban, etanolban vagy metanolban, vagy éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében hajtjuk végre. Eszerint a módszer szerint a reakciót sav jelenlétében, például ecetsav jelenlétében végezhetjük 0-100 °C, előnyösen 5-50 °C közötti hőmérsékleten. Azon (VEI) általános képletű vegyületek redukcióját, ahol W jelentése például -CH2CON(CH3)2, vagy -COCON(CH3)2 fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid segítségével is végrehajthatjuk. Ez a módszer előnyösen oldószerben, például éterben, például tetrahidrofuránban -10 és +100 °C, előnyösen 50-100 °C-on alkalmazható. A (C) eljárás egy különös változata szerint a (VHI) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése CH2CN például katalitikusán redukálhatjuk hidrogénnel katalizátor, például palládium/csontszén vagy ródium/alumíniumoxid katalizátor és dimetilamin jelenlétében. A redukciót megfelelő oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat vagy intermediereket a 2 124 210 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerinti módszerekkel állíthatjuk elő, vagy pedig az 5-helyzetben lévő szubsztituenst módosítjuk az alább részletezett (D) eljárás szerint. A (D) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése kilépő csoport vagy atom - vagy sóját metilaminnal reagáltatjuk. X kilépő atom vagy csoport a (IX) általános képletben jelenthet halogénatomot, például fluor-, klór- vagy brómatomot vagy -OR11 általános képletű csoportot, ahol R11 jelentése szénhidrogéncsoport, például aril, közelebbről fenilcsoport. Az arilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel, például halogénatommal vagy nitro-, ciano-, amino-, alkil- például metilcsoporttal, alkoxi-, például metoxicsoporttal, acil- például acetilcsoporttal és alkoxikarbonil-, például etoxikarbonil-csoporttal lehet helyettesítve. A kilépő atom vagy csoport előnyösen fenoxicsoport. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében vizes vagy vízmentes reakcióközegben hajthatjuk végre. A reakcióközeg így egy vagy több szerves oldószerből, például éterekből, például dioxánból vagy tetrahidrofuránból, amidokból, például N,N-dimetilformamidból vagy N-metil-pirrolidonból, alkoholokból, például metanolból vagy etanolból, észterekből, például etilacetátból, nitrilekből például acetonitrilből, halogénezett, szénhidrogénekből, például diklórmetánból, tercier aminokból, például trietilaminból vagy piridinből áll, adott esetben víz jelenlétében. Kívánt esetben az aminolízist bázis, például alkáli-fémkarbonát vagy hidrogénkarbonát, például nátrium- vagy káliumkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, tercier amin, például trietilamin vagy piridin, alkoxid, például nátrium-terc-butoxid, vagy hidrid, például nátriumhidrid jelenlétében végezhetjük. A reakciót előnyösen -20 és +150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X jelentése -OR11, a (X) általános képletű vegyület- ahol X jelentése a fenti és W jelentése -CH2CN vagy CH2CHO vagy sója vagy védett származéka redukálásával állíthatjuk elő dimetilamin jelenlétében a (C) általános módszerrel. A (IX) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, például a megfelelő szulfonsavszármazék vagy sója halogénezőszerrel, például foszforhalogeniddel vagy -oxihalogeniddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő inert szerves oldószerben, például foszforpentakloridban diklórmetánban. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű szulfonsavat például a (IX) általános képletű észter - ahol X jelentése -OR11 - sav vagy báziskatalizált hidrolízisével állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületeket és a (IX) általános képletű szulfonsav-származékokat - ahol X jelentése hidroxicsoport - analóg módszerekkel állíthatjuk elő, mint amilyeneket a 145 459 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben és „A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II" VI. fejezet, W. J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York irodalmi helyen leírták. Az (E) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk (XI) általános képletű vegyületből kiindulva is, ha ez utóbbit - ahol R]2, R13 és R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12, R13 és R14 közül legalább az egyik hidrogénatom- metilezőszer segítségével metilezzük. Az eljárás során alkalmazható metilezőszerekhez tartoznak a metilhalogenidek, például metiljodid, metiltozilát vagy dimetilszulfát. A metilezőszert elegendő mennyiségben kell ahhoz használnunk, hogy a kívánt számú metilcsoportot bevezethessük a molekulába. így például hogyha R12, Ri3 és R14 közül kettő hidrogénatomot jelent, akkor legalább két ekvivalens metilezőszert kell alkalmazni. A reakciót inert szerves oldószerben, például amidban, így dimetilformamidban végezzük éterben, például tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban, előnyösen bázis jelenlétében. A megfelelő bázisokhoz tartoznak például az alkálifémhidridek, például nátrium- vagy káliumhidrid; alkálifémamidok, például nátriumamid; alkálifémkarbonátok, például nátriumkarbonát; vagy alkálifémalkoxidok, például nátrium- vagy káliummetoxid-, -etoxid, vagy terc-butoxid, vagy a tetrabutil-ammónium-fluorid. Ha metilezőszerként metilhalogenidet használunk, akkor a reakciót savmegkötőszer, például propilén vagy etilénoxid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen 0 és 60 °C, különösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XI) képletű vegyületet az (A)-(E) módszerek bármelyikével, vagy pedig a 2 124 210A számú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
