201737. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származékok előállítására
HU 201737 B Az eljárás során képződő (2) általános képlettel jellemzett 3ß-(benziloxikarbonil-amino)-3ß-halometU-l-acil-oxi-azetidin-2-on vagy a (3) általános képlettel jellemzett transz-azetidinon ismert módszerekkel a megfelelő (8) és (9) általános képletekkel jelölt 1-hidroxi-azetidinonná alakítható. Például a (2) általános képlettel jelzett vegyület egy O-alkanoil-származéka, mint például az O-acetil-származék, enyhe hidrolízis körülményei között is átalakítható, míg abenzil-oxi-karboml- és fenoxi-karbonil-típusú O-acil-csoportokat csak palládium katalizátorral, például 5% csontszenes-palládiummal végzett hidrogenolizissel távolíthatjuk el. Az 1-hidroxicsoportot titán-trikloriddal végzett redukcióval távolíthatjuk el Miller és munkatársai által közölt eljárás (j-Org.Chem., 180,45,410) alapján és így az l-szubsztituälatlan-3ß-(v0dett amino)- 4ß-halometil-azetidin-2-on származékhoz jutunk. Ez utóbbi és ennek 1-hidroxi-prekurzora a penicillinek, cefalosporinok, karbapenemek és a funkcionálizált monociklusos ß-laktäm antibiotikumok gyűrű analógjai szintézisének fontos intermedierjei. (lásd például Miller és munkatársai: J.Org.Chem., 47,4928 (1982)). A következőkben ismertetett készítmények és példák, anélkül, hogy a találmány körét bármilyen tekintetben szűkítenék, bővebben ismertetik a találmány tárgyát képező eljárást. 1. Készítmény Cbz-vel védett (klórhangyasav-benzil-észter) Vinil-glicin, CH2 = CH-CH(NHCbz)COOH A. L-metionin-metil-észter 50,0 g (0,335 mól) L-metionint szuszpendáltatunk 350 ml vízmentes metanolban, a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd kevertetés közben 1 óra alatt 28,2 ml (0,38 mól, 1,1 ekvivalens) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá és a tiszta oldatot szobahőmérsékleten további 14 óra hosszat kevertetjük, majd rotadeszten kb. 200 ml metanolt lehajtunk az oldatról és a maradékhoz 400 ml dietil-étert adunk. Az elegyet 4 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kiváló fehér kristályos L-metionin-metil-észter sósavas sóját szűrjük. A szűrletből is kinyerjük az észter-hidrokloridot, így a teljes kitermelés 67,0 g. NMR: (D20) delta: 2,06 (s, 3H), 2,1-2,46 (m, 2H), 2,46-2,83 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 4,23-4,46 (t, 1H). IR 3300,300-2400 (széles), 2000,1743 cm'1. B. Cbz-vel védett L-metionin-metil-észter A fenti A lépésben előállított L-metionin-metilészter sósavas sójából 45,0 g-ot (0,225 mól) minden további tisztítás nélkül feloldunk 350 ml vízben és az oldat pH-ját 4n nátrium-hidroxiddal 7,0-ra állítjuk be. Kevertetés közben, óvatosan 66,2 g (0,788 mól, 3,5 ekvivalens) nátrium-bikarbonátot, majd 37,2 ml (0,2475 mól, 1,1 ekvivalens) tiszta benzil-kloroformátot adunk az oldathoz és a fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100-100 ml etilacetáttal tízszer kiextraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100-100 ml vízzel, egyszer 50- 50 ml 5%-os sósavval és kétszer 100-100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűr5 jük, majd rotadeszten bepárolva 70,2 g Cbz-vel védett L-metionin-metil-észtert nyerünk. A terméket nyomnyi benzilalkohol és benzil-kloroformát szennyezi. NMR (CDCI3/TMS), delta: 2,03 (s, 3H), 1,83- 2,33 (m, 2H), 2,33-2,63 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,33- 4,63 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4-5,67 (széles d, 1H), 7,4 (s,5H). IR: 3400 (széles, 1745 (váll) és 1720 cm'1. C. Cbz-vel védett L-metionin-észter-szulfoxid A fenti B lépésben nyert nyers termék 70,0 g-ját (0,225 mól) 500 ml metanolban oldjuk, a tiszta oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd kevertetés közben 1,5 óra alatt 51,1 gnátrium-perjodát 500 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A fehér színű perjodát csapadék kiválása pár percen belül megkezdődik, és a reakcióelegyet folytonos kevertetés közben 10 óra alatt szobahőfokra engedjük felmelegedni. A csapadékot szűrjük és 100 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük, majd 75-75 ml etilacetát adagokkal tízszer kiextraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50-50 ml vízzel, kétszer 100-100 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva a termékhez jutunk, olaj formájában. Az illékony szennyeződéseket vákuumban kevertetés közben 100 °C-ra hevítve az olajat távolítjuk el, és így vöröses-barna viszkózus olaj formájában 59,93 g részben tiszta terméket nyerünk. NMR: (CDCI3), delta: 2,00-2,5 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,56-2,90 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,26-4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,23-6,83 (széles d, 1H), 7,38 (s, 5H). IR: 3250 (széles), 1730 (váll), 1720 cm'1. D. Cbz-vel védett vinil-glicerin-metil-észter A fenti, C lépésben nyert nyers metionin-szulfoxid-metil-észter 6,38 mmólnyi mennyiségét élénk kevertetés közben 10 ml-es edényben 1,5-2 óra hosszat 180 °C-190 °C-on hevítjük. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiával követjük. Amikor a kiindulási anyag teljesen eltűnt (nincs VRK-s foltja), az olajat szobahőfokra hagyjuk visszahűlni és így vöröses-barna olaj formájában 1,4 g nyers vinil-glicin-észtert nyerünk. Az NMR spektrum alapján az a,7*telítetlen izomer kb. 10-15%-ban volt jelen az olajban. NMR (nyerstermék), (CDCI3) delta: 3,70 (s, 3H), 4,76-5,03 (széles m, 1H), 5,03-5,5 (m, 4H), 5,6-6,3 (m, 2H), 7,35 (s, 1H). IR: 3250 széles, 1735 cm'1. E. Cbz-vel védett vinil-glicin A fenti, D lépésben nyert nyersterméket (1,4 g) 5%-os sósav és jégecet 1:1 arányú elegyének 50 miében oldjuk, és az oldatot 50-70 percig refluxáltatjuk. A reakciót vékonyréteg kromatográfiával (VRK) követjük. Miután a vinil-glicin-metil-észter elreagált, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni. Az ecetsavat ledesztilláljuk, a vizes maradékot nátrium-kloriddal telítjük és ötször 50- 50 ml-nyi etil-acetát adagokkal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, melyet szilikagélen etil-acetát:hexán = 10%:30% elegyével kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a terméket etil-acetát-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
