201736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201736 B 2 Találmányunk (1) általános képletű vegyületek (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és valamennyi R2 azonos, és hidrogénvagy fluoratomot képvisel) és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek kalcium anyagcsere hiányosságokkal jellemzett betegségek (különösen osteoporosis és renális osteodistrofia) kezelésére alkalmazhatók. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier butil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport lehet. Az „arilcsoport” példájaként a fenilcsoportot és 1-8 szénatomos alkil-, fluor-, klór-, bróm-, jód-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó fenilcsoportokat említjük meg. A hidroxilcsoport megvédésére felhasznált védőcsoportok vagy származék-képző csoportok példáiként a -(CO)Ci-8 alkil- és tri-Ci-8 alkil-szilil-csoportokat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek képviselői az alábbi származékok: la,25-dihidroxi-23,24-didehidro-kolekalciferol; 25-hidroxi-23,24-didehidro-kolekalciferol; la,25-dihidroxi-23,24-didehidro-26,26,26,27,27,27-hexafluor-kolekalciferol; 25-hidroxi-23,24-didehidro-26,26,26,27,27,27--hexafluor-kolekalciferol; a fenti vegyületeket a továbbiakban A-, B-, C- illetve D-vegyületnek nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítását az 1., 2. és 3. reakciósémán tüntetjük fel. Az 1. reakciósémában R2 jelentése a fent megadott; R3 és R4 jelentése -Si(R5)3 csoport, ahol R5 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-Ci-8 alkil-csoport. A 2. reakciósémában Ts jelentése tozilcsoport; OTHP jelentése 2-tetrahidropiranol-oxi-csoport; EEO jelentése etoxi-etoxi-csoport és R3 a fenti jelentésű. A 3. reakciósémában R3 jelentése a fent megadott. A (II) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel (mely képletben Rő jelentése hidrogénatom vagy -OR4 csoport és R4 jelentése a fent megadott) reagáltatva a megfelelő (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő [lásd pl. J. Org. Chem. 57, 3098 (1986)]. A reakciót erős bázis (pl. valamely alkil-lítium-vegyület vagy dialkil- vagy alkil-helyettesített diszilil-amid) jelenlétében, szokásos étertípusú oldószerben, inert atmoszférában, kb. -80 °C és kb. -50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket a hidroxilcsoporton lévő védőcsoportok vagy származék-képző csoportok eltávolításával alakítjuk a megfelelő (la) illetve (Ib) általános képletű kolekalciferol-származékokká. Az eljárást előnyösen szerves fluorid-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluoriddal) szobahőmérsékleten, oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) történő kezeléssel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoportot 1-8 szénatomos alkanollal vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyével, valamely sav (pl. ásványi savak; kis szénatomszámú alkánkarbonsavak vagy szulfonsavak; vagy előnyösen kationos ioncserélő gyanták hidrogén-formája, pl. AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlite CG 120, Amerlyst 15 vagy Dowex 50x4 1-8 szénatomos alkanollal képzett szuszpenziója) jelenlétében történő kezeléssel távolítjuk el. A (Ha) képletű vegyületet [azaz R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet] oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VI) képletű vegyületet [Tetrahedron 40, 2283 (1984)] pl. p-toluolszulfonil-kloriddal, bázikus oldószerben (pl. kollidinben vagy piridinben) kb. -10 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - inert atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel (VII) képletű toziláttá alakítjuk. A (VII) képletű vegyületet etil-vinil-éterrel aprotikus oldószerben sav (pl. benzoesav vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében, kb. -90 °C és kb. -60 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen -70 °C-on - inert atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (VIII) képletű vegyületté. A (VIII) képletű vegyületet oly módon alakítjuk a megfelelő (IX) képletű vegyületté, hogy 3-metill-butin-3-ol-tetrahidropiranil- éterének lítium-származékával (előnyösen valamely alkil-lítiumot - mint pl. n-butil-lítiumot - alkalmazunk, vízmentes dioxánban, 0-5 °C-os hőmérsékleten) keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fenti műveleteket inert atmoszférában (pl. argon alatt) végezzük el. A (IX) képletű vegyületet valamely savval (pl. p-toluolszulfonsavval), kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban), történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (X) képletű vegyületté. A reakciót kezdetben kb. -10 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - végezzük, majd szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozunk. A (X) képletű vegyületet oxidálószerrel (pl. 2,2’bipiridinium-klór-kromáttal) 1-8 szénatomos alkil-halogenid oldószerben (pl. kloroformban, szén-tetrakloridban vagy diklór-metánban), kb. -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - oxidáljuk megfelelő (Ha) képletű vegyületté. A (Ila) képletű ketont valamely szililezőszerrel (pl. tri-(Rs)-helyettesített szilil-imidazollal, ahol R5 jelentése a fent megadott, pl. trimetil-szilil-imidazollal) inert szerves oldószerben (pl. valamely éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklórmetánban) inert atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (Ilb) általános képletű ketonná. A (IIc) képletű vegyület [azaz R2 helyén fluoratomot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] előállítása a következőképpen történik: A (XI) képletű vegyületet a megfelelő (XII) képletű vegyületté alakítjuk, a korábbiakban a (VI) képletű vegyületnek a megfelelő (VII) képletű toziláttá történő átalakítására megadott eljárással analóg módon. A (XIII) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a) (XII) képletű vegyületet (trimetil-szilil)acetilén n-butil-lítium-származékával reagáltatjuk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
