201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201735 B 2 19. példa 4-Klór-benzolszulfonsav-[4-(2-acetoxi-etil)-N-acetil-fenetilamid] előállítása 5,5 g (16 mmól) 4-klór-benzolszulfonsav-(4-(2- hidroxi-etil)-fenetilamid] és 3,6 g (36 mmól) trietilamin 100 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 0 °C-on lassan hozzácsöpögtetjük 2,54 g (32 mmól) acetil-klorid 25 ml metilén- kloriddal készített oldatát és az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután nátrium-karbonát oldattal, híg sósavoldattal és többször vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kieselgelen, metilén-kloriddal kromatografálva 4,0 g (az elméleti 56%-a) színtelen olajat kapunk. 'H-NMR, 300 MHz (DeDMSO): delta (ppm)- 7,96, 7,67, 7, 19±9, 4,19, 2,86, 3,96, 2,94, 2,13, 1,96. Analóg módon állítható elő a következő vegyület: benzolszulfonsav- [4-(l-benzoil-oxi-propil)-N-benzoil-fenetilamid], 'H-NMR, 300 MHz (DőDMSO): delta (ppm) 6,9- 8,1, 5,82,1,93, 0,89, 3,99,2,89, kitermelés: az elméleti 82%-a, színtelen olaj, benzolszulfonsav-[4-(l-hidroxi-propil)-fenetilamid]ból, 2 mól benzoil-kloriddal. 20. példa 4-klór-benzolszulfonsav-(4-propionil-N-acetil-fenetilamid) előállítása 16,0 g (45,5 millimól) 4-klór-benzolszulfonsav-(4- propionil-fenetilamid), 5,1 ml (50 millimól) trietilamin és 200 ml metilén-klorid jéghideg keverékéhez lassan hozzácsöpögtetjük 3,57 g (45,5 millimól) acetil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Ezután szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, 2 n sósavoldattal, majd többször vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kieselgelen, toluol és etil-acetát 12:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva 10,2 g (az elméleti 57%-a) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 91-92 “C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva). Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4-[4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészterből - acetil-kloriddal 4- [4-(2-(N-acetil-4-klór-benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 64%-a; olvadáspont: 107-108 °C;- oktanoil-kloriddal 4-[4-(2-(N-oktanoil-4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 69%-a; olvadáspont 85-86 “C (etanolból kristályosítva);- palmitoil-kloriddal 4-[4-(2-(N-palmitoil-4-klór-benzolszulfonil-amino) -etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 65%-a; olvadáspont 86-87 “C (etanolból kristályosítva);- 4-klór-benzoil-kloriddal 4- [4-(2-(N - {4-klór-benzoil }-4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 67%-a; olvadáspont: 104-105 “C (etanolból kristályosítva). 21. példa 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxi-etil)-N-oktanoil-fenetilamid) előállítása 5.5 g (16 millimól) 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(2- hidroxi-etil)-fenetilamid], 1,8 g (18 millimól) trietilamin és 100 ml metilén-klorid keverékéhez 0 “C-on lassan hozzácsöpögtetjük 2,63 g (16 millimól) oktanoil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Ezután 1 óra hosszat 0 “C-on és további 2 órát szobahőmérsékleten tartjuk, híg sósavoldattal és vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Keselgel-en, metilén-kloriddal kromatografálva 3,8 g (az elméleti 51%-a) 55 °C olvadáspontú terméket kapunk. Analóg módon állítható elő 4-klór-benzoil-kloriddal a 4-klór-benzolszulfonsav- [4-(2-hidroxi-etil)-N-(4- klór-benzoil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 59%-a; olvadáspont: 112 °C. 22. példa 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(4-hidroxi-butil)-N-(4- -klór-cinnamil)-fenetilamid] előállítása a) 4-[4-(2-(N-{4-klór-cinnamil}-4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil-]-vajsav-etilészter (KS 1749) előállítása 10,0 g (24,4 millimól) 4-[4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-vajsav-etilészter 80 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk egy 24,4 milligrammatomnyi nátriumot tartalmazó nátrium-metilátoldatot, az elegyet szárazra pároljuk, dietil-éterrel összekeverjük és a nedvesség kizárásával leszívatjuk. A sót feloldjuk 50 ml abszolút dimetil-foimamidban, hozzáadunk 4,62 g (24,7 mól) 4-klór-cinnamil-kloridot és 3 órát 80 'C-on tartjuk. Lehűtés után vízzel összekeverjük, dietil-éterrel kirázzuk és az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlással 11,9 g (az elméleti 87%-a) 65-67 °C olvadáspontú terméket kapunk. b) 4-[4-(2-(N-{4-klór-cinnamil}-4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-vajsav előállítása A cím szerinti vegyületet az a) lépésben kapott észtert a 15. példában leírttal analóg módon elszappanosítva állítjuk elő; kitermelés: az elméleti 78%-a; olvadáspont: 112-113 °C (etanolból kristályosítva). c) A cím szerinti végtermék előállítása 4.5 g (8,5 millimól) b) lépésben kapott sav, 0,86 g (8,5 millimól) abszolút trietil-amin és 30 ml abszolút tetrahidrofurán keverékéhez -5 “C-on 15 perc alatt hozzácsöpögtetjük 0,92 g (8,5 millimól) klór-hangyasav-etilészter 15 ml abszolút tetrahidrofiiránnal készített oldatát. Ezután 30 percig keverjük -5 “C-on, a kicsapódó trietil-ammónium-kloridot leszívatjuk és a szűrletet 10-15 “C-on 30 perc alatt hozzácsöpögtetjük 0,8 g (21 millimól) nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)] vizes szuszpenziójához. Az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 n nátrium-hidroxid oldatban és a nátrium-hidroxidos fázist metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és Kieselgel-en metilén-kloriddal kromatografálva 2,4 g (az elméleti 55%-a) 80 “C olvadáspontú terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
