201734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-etán-szulfonamid előállítására
1 HU 201734 B 2 Találmányunk 2-amino-etán-szulfonamidnak az új trifluor-acetil-származék közbenső terméken keresztül történő előállítására vonatkozik. Az irodalom szerint a 2-amino-etánszulfonamidot (a továbbiakban „taurinamid”) általában taurinból kiindulva, több lépésből álló szintézisekkel állítják elő. Az ismert eljárások során minden egyes reakciólépés után a keletkező közbenső terméket izolálják és tisztítják. így pl. a J. Amer. Chem. Soc. 69, 1393-1401 (1947) irodalmi helyen leírt taurinamid előállítási eljárás szerint előbb a 2-amino-etánszulfonsav N-végcsoportját ftaloilcsoporttal megvédik, majd a szulfonsav-csoportnak benzolban foszfor-pentakloriddal történő aktiválása után folyékony ammóniával ftaloilcsoporttal védett taurinamidot állítanak elő. Utóbbi vegyü letet hidrazinnal történő reagáltatással szabad taurinamiddá alakítják. A peptidkémiában használatos védőcsoportok [pl. karbobenzoxi-csoport, 9-fluorenil-metoxikarbonil-csoport (FMOC) vagy ftaloilcsoport (lásd pl. E. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (1973), 43-93. oldal] ipari méretekben történő felhasználásra nem alkalmasak. A karbobenzoxicsoport lehasítása komoly hátrányt jelent, minthogy nagy autoklávokban költséges nemesfém-katalizátorok jelenlétében történő hidrogénezést igényel és a brónthidrogénsav/jégecet eleggyel történő lehasítás során az erősen könnyeztető hatású benzil-bromid képződik. A FMOC csupán kis mennyiségekben hozzáférhető, rendkívül költésges anyag. A ftaloilcsoport védőcsoportként történő alkalmazása ipari méretekben azért nem jöhet tekintetbe, mert a lehasításnál, felhasznált hidrazin közismert módon karcinogén hatású. Találmányunk célkitűzése taurinamid új és javított előállítási eljárásának kidolgozása. A találmányunk szerinti eljárást az igénypontokban részletesen ismertetjük. Találmányunk tárgya eljárás 2-amino-etánszulfonamid előállítására 2-(trifluor-acetil-amino)-etánszulfonsav-klorid és valamely amin reakciója és az N- védőcsoport ammóniával történő hidrolitikus lehasítása útján, oly módon, hogy a) 2-(trifluor-acetil-amino)-etánszulfonsav-kloridot -40 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten, valamely oldószerben, aminként ammóniával reagáltatunk, és b) a közbenső termékként keletkező 2-(trifluoracetil-amino)-etánszulfonamidot - közvetlenül vagy izolálás és adott esetben tisztítás után - valamely oldószerben, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten - előnyösen +30 °C és +60 °C közötti hőfokon - további mennyiségű ammóniával reagáltatva 2-aminoetánszulfonamiddá alakítjuk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(trifluor-acetil-amino)-etánszulfonsavklorid (TFE-taurinklorid) ismert vegyület és oly módon állítható elő, hogy taurint előbb megfelelő trifluor-acetil-vegyülettel, majd klórozószerrel (pl. szulfuril-kloriddal, tionil-kloriddal stb.) reagáltatnak. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az aminoetánszulfonsav valamely alkálifém- vagy ammóniumsóját - különösen előnyösen kálium-, nátriumvagy trialkil-ammónium-sóját - megfelelő trifluorecetsav-származékkal (pl. trifluorecetsavanhidriddel, trifluorecetsav-kloriddal vagy trifluor-ecetsav-észterrel) metanolban reagáltatjuk, majd a keletkező trifluor-acetil-amino-etánszulfonátot foszfor-pentakloriddal vagy szulfuril-kloriddal illetve tionil-kloriddal inert oldószerben (pl. diklór-metánban illetve toluolban stb.) reagáltatjuk. A TFE-taurinkloridot a találmányunk tárgyát képező eljárás két változata szerint reagáltathatjuk, éspedig A) egyedényes eljárással (Eintopfreaktion) az oldószer-rendszer megtartása mellett; vagy B) kétlépéses reakcióval, oldószercserével. Oldószerként - az A) módszer során mindkét lépésben, illetve a B) módszernél az első lépésben - inert oldószereket (pl. étereket, amidokat, halogénezett szénhidrogéneket vagy ezek elegyek) alkalmazhatjuk. Előnyösen dietil-éteres, tetrahidrofurános, dimetil-formamidos vagy metilén-kloridos közegben dolgozhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy oldószerként az A) módszernél a 2. lépésben vizet vagy víznek egy fent említett vízzel-elegyedő oldószerrel képezett elegyét alkalmazzuk. A reakciót előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a kiindulási anyag és az oldószer elegyébe alacsony hőmérsékleten (előnyösen -5 és -40 °C között) ammóniát vezetünk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az ammóniát fölöslegben alkalmazzuk; ekkor az amidáló-reagens és savmegkötő szer szerepét egyaránt betölti. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és szokásos módon optimalizálható (pl. az átalakulás mértékét kromatográfiásan követjük nyomon). A találmányunk szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint a kiindulási anyagot az ammónia és az oldószer előre bemért lehűtött oldatához adjuk. Ez esetben a reakcióhő hatékony elvezetéséről gondoskodni kell. Az A) módszer (egyedényes eljárás, ’’Eintopfreaktion”) során a reakcióelegyet az amidálás után szobahőmérsékletre vagy előnyösen +30 °C és +60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Amennyiben az ammóniát az előző lépésben nem alkalmaztuk fölöslegben, további mennyiségű ammóniát vezetünk be. A N-terminális védőcsoport lehasadása a hőmérséklettől függően kb. egyórás melegítés után befejeződik. A taurinamidot a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel nyerhetjük ki, pl. kromatográfiás úton kicsapással (pl. hidroklorid formájában) stb. A B) módszer során az amidálási reakció után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vizes ammóniával elegyítjük, majd a korábbiakban leírt módon járunk el. Az eljárás során közbenső termékként 2-(trifluoracetil-amino)-etánszuIfonamid (TFE-taurinamid) keletkezik, amely önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatográfiás úton) izolálható. A 2-(trifluor-acetil-amino)-etánszulfonamid új vegyület, színtelen 127-128 °C-on olvadó kristályokat képez és NMR-spektruma a következő: l3C-NMR (DMSO-de, MeaSi): 115,9 (q, CF3, *JC) F 288), 156,5 (q, C-O, 2JC, F 37), 52,6 (t, CH2, >JC, H 138) 34,8 (t, CH2, ]JcH 144). A 2-(trifluor-acetiI-amino)-etánszulfonamid retroszintézissel taurin-amid és trifluor-acetil-csoport leadására képes kiindulási anyagok reakciójával is előállítható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
