201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201731 B

2

6,70 g (15,2 mmól) treo-4-acetamido-5-klór-N-[2- (dietil-amino)-etil]- 2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamidot (előállítva a 4. példa szerint) 80 ml metanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A metanolt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, diklór-metánnal egyszer extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga gyantát kapunk, ezt tisztítás céljából 100 g szilikagélt (32—63 (xm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; diklórmetán, metanol és ammónia 95:5:0,3 arányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ezekből 4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, kemény, sárga gyanta alakjában.

Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl 9,91%;

talált C 56,70%, H 7,84%, N 11,63%, Cl 10,63%. *H-NMR-színkép adatok: valamennyi vizsgálat (CDCI3- ban):

(Via) képletű eritro-izomer (VIb) treo-izomer eritro treo

Proton alak (ppm) (ppm) eritro treo

C-6

s

8,04

8,08

J(a-b) - 5,9 Hz 2,2 Hz

C-3

s

6,25

6,27

J(a-c) - 6,6 Hz 6,6 Hz

a

m

3,64

3,72

J(b-d) - 6,6 Hz 6,6 Hz

b

m

3,42

3,32

c

d

1,35

1,30

d

d

1,24

U4

7. példa

treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2--[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid

A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid

40 mg (1 mmól) 60%-os nátrium-hidrid (n-pentánnal frissen mosva) 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén-atmoszférában 0,349 g (1 mmól) 4-amino-5-klór- N[2-(dietil-amino)-etil]-2-(2-propanon-1 -il)-oxi- benzamidot adunk. Az elegyet a hidrogéngáz-fejlődés ellanyhulásáig keverjük, majd 0,07 ml (160 mg, 1,1 mmól) metil- jodidot adunk hozzá és a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután víz és diklór-metán között megoszlatjuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán, metanol és ammónia 100:4,5:0,5 térfogatarányú elegyéből álló oldószer-rendszerrel eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában.

NMR-színkép (90 MHz, CDCb-ban): 5 - 8,24 (s, széles szinguletten szuperponálva, 2H); 6,08 (s, 1H), 4,70 (q, J - 5,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J - 5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H).

B) Treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-hidroxi)-but-3-il)-oxi-benzamid

3,0 g (7,65 mmól) 4-amino-2-(butan-2-on-3-il)oxi-5-klór-N-[2- (dietil-amino)-etilj-benzamid - amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő - 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 “C-ra hűtjük, majd élénk keverés közben, ezen a hőmérsékleten lítium-tri-szek-butil-bór-hidrid (L-Selectride) tetrahidrofurános 1 mólos oldatának

8.03 ml-jét adjuk hozzá. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a sárga színű oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 9,30 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk, az elkülönített éteres fázist pedig vízzel mossuk.

A fenti módon kapott éteres oldatot 10 ml n sósavoldattal egyszer extraháljuk, majd a sósavas fázist éterrel egyszer extraháljuk. Az így kapott savas oldatot azután jégfürdőben lehűtjük, 3 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket diklór-metánnal több adagban extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3 g sárga gyantaszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely kb. 6% eritro-izomert tartalmaz.

A kapott nyers terméket 50 g 32-63 pm szemcsenagyságú szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; gradiens- eluálást végzünk 0,3% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol/diklór-metán eleggyel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; 2,10 g sárga gyantaszerű terméket kapunk, amely lassan kristályosodni kezd. Etil-acetátból történő átkristályosítás után 0,631 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 23%-a) kapunk fehér szilárd termék alakjában; op.: 111-113 °C.

Elemzési adatok: a C17H28CINO képlet alapján

számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl 9,91%;

talált C 56,80% H 7,84%, N 11,77%, Cl 10,38%.

8. példa

cisz- és transz-4-Amino-5-klór-2-(ciklohexán-l-ol-2-il)-oxi-N[(2-dietil-amino)-etil]-oxi-benzamid

3,3 g (8,7 mmól) 4-amino-5-klór-2-(ciklohexanon-2-il)-oxi-N-[(2- dietil-amino)-etil]-benzamid 50 ml absz. etanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és kis adagokban, 15 perc alatt hozzáadunk 0,5 g (13,2 mmól) nátrium-bór-hidridet. A kapott elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd hideg n sósavoldat hozzáadásával lehűtjük. Diklór-metánnal négyszer extraháljuk az elegyet; a szerves oldószeres kivonatból cisz- és transz-izomerek elegye alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az izomereket szilikagélen történő kromatografálással választjuk szét.

A kapott tiszta 4-amino-5-klór-2-(transz 1,3-ciklohexán-l-ol-2- il)-oxi-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid NMR-színkép (CDCL3) adatai: 8 - 8,4 (széles s, 1H), 8,0 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (dt, 1H), 3,7 (széles m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 6H), 1,7 (széles d, 1H), 1,43-1,10 (széles m, 8H),

1.03 (t, 6H).

A cisz-izomer NMR-színkép (CDCI3) adatai: 8 - 8,7 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,30 (széles

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10