201731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201731 B 2 21. példa N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-4-(metil-amino)-2-hidroxi-benzamid 2,0 g nátrium-hidrid (50%-os olajos emulzió) 30 ml dimetil- formamiddal készített emulzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,42 g etán-tiolt adunk hozzá. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-kIór-4-(metil-amino)-2- metoxi-benzamidot - vő.: 158 532 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés, A. H. Robins Company Inc., 1985. 10. 16. - adunk hozzá 150 ml dimetilformamidban és az elegyet éjjelen át 100 “C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatba széndioxidot vezetünk. A levált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 0. 12 g drapp színű szilárd terméket kapunk, amely 275 °C-tól bomlás közben olvad. Elemzési adatok a C15H20CIN3O2 képlet alapján: számított C 58,16%, H 6,51%, N 13,56%, Cl 11,44%; talált C 59,25%, H 7,04%, N 12,34%, Cl 11,23%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített benzamidszármazékok - ebben a képletben R4 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-amino-csoport; R5 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; R1 (b) képletű l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol n értéke egész szám 1-től 4- ig, és R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy (h) általános képletű csoport, ahol R*1 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (i) általános képletű csoport, ahol R12, R13 és R*4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (j) általános képletű csoport, ahol R9, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R15 - hidrogénatom esetén R12 és R14 a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt 5-7 tagú cikloalkilcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (k) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az R12 csoport és a -(CH2)q csoport együttes szénatomszáma legfeljebb 3, vagy (aa) általános képletű csoport, ahol az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az (aa) csoport összes szénatomszáma legfeljebb 6, vagy 2-5 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése (a) általános képletű csoport, akkor R2 jelentése csak (aa) általános képletű csoport - ahol R9 jelentése egyezik a fent megadottal - lehet, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és/vagy hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely flla) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és R5 jelentése a fent megadott - demetilezünk, és R2 helyén hidrogénatomtól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a kapott (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy R2’-L általános képletű vegyülettel - ahol R2’ jelentése hidrogénatom kivételével egyezik R2 jelentésével és L egy szokásos kilépő csoportot képvisel - reagáltatunk; és kívánt esetben (i) egy kapott, R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilező reagenssel, előnyösen rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén a kiindulási vegyületbelinél hosszabb szénláncú (i) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy (ii) egy kapott, R2 szubsztituensében oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció, előnyösen komplex fémhidriddel, különösen alkálifém-bór-hidriddel való reagáltatás útján a megfelelő, az R2 szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át; és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává vagy hidrátjává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén egy - CH2-CH2-NR7R8 általános képletű csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek - ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül etil-vagy metilcsoport, R2 jelentése (aa) általános képletű csoport és ebben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik vagy hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén (b) képletű l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek - ahol R2 jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór- N-[2-(dietil- amino)-etil]-2-(3-metoxi-but-l-il)-oxibenzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór- N-[2-(dietil- amino)-etil-2-(3-hidroxi-but-l-il)-oxibenzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
