201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 A találmány tárgya eljárás új indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben Rő jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rí és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1^1 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy együtt 1 oxigénatomot és 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és A és B transz-helyzetűek és jelentésük olyan, hogy egyikük (XII) általános képletű csoportot - ebben a képletben R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z jelentése -(CH2)n- általános képletű lineáris alkiléncsoport, amelyben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, vagy 2-4 szénatomos elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy pedig -CH2-O- képletű csoport, X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, vagy amino-szulfonil csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthet mindhárom egyszerre hidrogénatomot - jelent, míg A és B közül a másik jelentése (XIII) általános képletű csoport - ebben a képletben R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó és ezen a nitrogénatomon 1- 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, telített heterociklusos csoportot alkotnak. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. A JP 77 07 949 számú japán közrebocsátási iratból a találmány szerinti vegyületekétől eltérő szerkezetű indanil-2-propionsav-származékok váltak ismertté. Ezek a vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak. A 2 142 580 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból antiasztmatikus hatású indán- 1,3-diol-szánmazékok ismertek. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha Ri, R2, R3, R4, R, X, X’ és X”jelentése alkilcsoport, akkor előnyösen ez a csoport metil-, etil-, n- propil- vagy izopropilcsoport lehet, de a felsorolt helyettesítők jelenthetnek n-butil- vagy izobutilcsoportot is. Ha Rí és R2 együtt oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot jelent, akkor ez a csoport lehet például tetrahidropirán-csoport. Ha Z jeletése -(CH2)n- általános képletű csoport, akkor n értéke előnyösen 0 vagy 1. Ha Z jelentése elágazó láncú alkiléncsoport, akkor előnyösen egy vagy több metil- vagy etilcsoporttal helyettesített láncot jelent. Ilyen esetben tehát jelentése például 1,1-etán-diil-, 1-metil-1,2-etándiil-, 1- vagy 2- metil-l,2-propándiil- vagy 1-etil- 1,2-etándiilcsoport. Ha X, X’ és X” jelentése alkoxicsoport, akkor ez a csoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, de X, X’ és X” jelenthet továbbá propoxi-, izopropoxivagy linerális, szekunder vagy tercier butoxicsoportot is. Ha Ró, X, X’ és X” jelentése halogénatom, akkor ez az atom előnyösen klóratom, de X, X’ és X” jelenthet fluor-, bróm- vagy jódatomot is. R3 és R4 előnyösen piridinil-, piperazinil-, metilpiperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, piperidinil- vagy pirrolidinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. A savaddíciós sók képzéséhez felhasználhatunk ásványi vagy szerves savakat, így például hidrogénkloridot, hidrogén- bromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, propionsavat, hangyasavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, glioxilsavat, aszparaginsavat, valamint alkán-szulfonsavakat, például metánszulfonsavat, és aril-szulfonsavakat, például benzol-szulfonsavat. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél a (XIII) általános képletű csoportban R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent, vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített pirrolidin-, piperidin- vagy piperazincsoportot alkotnak. Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják továbbá azok a vegyületek, amelyeknél a (XII) általános képletű csoprotban R jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, Z jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport és ebben n értéke 0 vagy 1, -CH(CH3)- vagy -CH2O- képletű csoport, továbbá Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent vagy együtt tetrahidropiráncsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak. Előnyösek az említett vegyületeknek a savaddíciós sói is. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X, X’ és X” azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy klóratomot vagy metil- etil-, metoxi-, etoxi- , nitro-, amino-szulfonil- vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói is. A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek a következők: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3 -dihidro-2-( 1 -pirrolidinil)-1H-indén-l-il]-N-metil-3-nitro-fenil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid, [transz-(+)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-N -metil-4-(trifluor-metil)-fenil-acetamid, [transz-(±)]-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-[2,3-dihidro-2-( 1 -pirrolidinil) 1 H-indén- l-il]-N-metil-acetamid, [transz-(±)]-3,4-diklór)-N-[2,3-dihidro-2-(dimetií-amino)-lH-indén-l-il]-N-metil-acetamid, [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-I-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid (A. izomer). Előnyösek a felsorolt vegyületek savaddíciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
