201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 25. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-il]-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: [transz-(+)]-2,3-dihidro-l-(dimetil-amino)-lH-indén-2-ol és hidrokloridsója A 23. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, de a dietil-éteres extrakció és az oldószerek csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után a maradékot felvesszük dietil-éterel, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 70 ml 1,68 n etanolos sósavoldatot. A kristályosodást megindítjuk, majd 2 órás várakozás után a kivált kristályokat elkülönítjük, először etanollal, majd ezután dietil-éterrel átöblítjük. így 15,15 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amelyet azután izopropanolból ákristályosítunk. Olvadáspont 184 *C. B. lépés: [transz-[±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(dimetil-amino)-lH-indén-l-amin és oxalátsója A 23. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 4,27 g fenti A. lépés szerinti hidrokloridsót használva. így 3,87 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt terméket szabad bázis formában. Az oxalátsó előállítása 3,82 g szabad bázist feloldunk 2 ml etanolban, majd forralás közben 2,67 g oxálsavat adagolunk. Forrón végzett szűrés, majd etanollal és ezután dietil-éterrel végzett átöblítés után 3,22 g mennyiségben a kívánt oxalátsót kapjuk. Olvadáspontja 170 °C. Elemzési eredmények: számított: C%-55,37 H%-6,50 N%-8,61 talált: C%-55,2 H%-6,5 N%-8,7. C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2- -(dimetil-amino)-1 H-indén-1 -il] -N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A 23. példa C. lépésében ismertett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,650 g fenti B. lépés szerinti oxalátsót és 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így 0,834 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,683 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 233 °C (bomlik) körüli. Elemzési eredmények a C20H22O2N2O.HCI (molekulatömeg 413,777) képlet alapján: számított: C%-58,06 H%-5,60 N%=6,77 Cl%-25,70 talált: C%-58,2 H%-5,6 N%-6,7 Cl%-25,9. 26. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-(2,3-dihidro-1,1 -dimetil-2-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-3-ií]-N-metil-fenil-acetamid és transz- butén-disav-sója A. lépés: Dimetil-l,l-indén-oxid 5 g, a Boschond és Brown, R. K. által a Canadian J. of. Chem. 42, 1718 (1964) szakirodalmi publikációban ismertett módon előállítható 1,1-dimetil-indén, 40 ml metilén-klorid, 75 ml 10%- os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és 5,45 g nátrium- hidrogénkarbonát elegyét lehűtjük 7 °C-ra, majd hozzáadunk 11,57 g 3-klór-perbenzoesavat, az adagolás során a hőmérsékletet 10 °C alatt tartava. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd szűrjük, dekantáljuk és a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk. Szárítás és az oldószerek csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után 9,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésekben. B. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-pirrolidin-3- -indanol 9 g fenti A. lépés szerinti termékhez hozzáadjuk 7 ml pirrolidin és 7 ml víz elegyét, majd az így kapott keveréket 65 °C-on tartjuk 2 órán át. Lehűtés után 10 ml vízzel hígítjuk, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán, etil-acetát és trietil-amin 27:70:3 térfogatarányú elegyét használva. Olvadáspontja 86 °C. C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-pirrolidin-3- -indanol-mezilátsó 4.8 g fenti B. lépés szerinti tennék, 50 ml tetrahidrofurán és 3,86 ml trietil-amin keverékét lehűtjük -20 °C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 1,8 g metánszulfonil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hőmérsékletet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 64 órán át keverjük. Ezt követően jeges vízzel hígítjuk, majd 2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Etilacetáttal végzett extrahálást követően a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 6,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben. D. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-3,3-dimetil-l H-indén-1 -amin 6.9 g fenti C. lépés szerinti termék 15 ml 35- 40%-os vizes metil-amin-oldattal készült oldatát 18 órán át 70 °C-on tartjuk autoklávban (nyomás 1,5 bar). Hűtés és vizes hígítás után etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 6 g nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, n-hexán és trietil-amin 60:37:3 térfogatarányú elegyét használva. E. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-l,l-dimetil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-3-il]-N-metil-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,570 g fenti C. lépés szerinti terméket és 0,668 g 3,4-diklór-fenil-acetsavat használva. így 1,232 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában. Ebből 1,064 g-ot fumarátsóvá alakítunk. Az utóbbi olvadáspontja 170 "C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
