201725. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített 2-fenil-etanon-származékok előállítására
1 HU 201725 A 2 A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű helyettesített 2-fenil-etanon-származékok előállítására - a képletben Xi, X2 és X3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és Rí jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek különböző gyógyhatású anyagok előállításának értékes közbenső termékei; a 3,4-dimetoxi-fenil-acetonból például vérnyomásszabályozó hatású a-metil-dopa állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a szakirodalom szerint az 1. reakcióvázlaton bemutatott kétlépéses eljárással állítják elő, úgy, hogy a (II) általános képletű helyettesített fenil- glicid-észtereket - a képletben Xi, X2 és X3, valamint Rí jelentése a fenti, R pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - vizes alkálifém-hidroxid oldattal hidrolizálják, majd a kapott (III) általános képletű alkálifémsókat - a képletben Xi, X2, X3 és Rí jelentése a fenti és M alkálifématomot jelent - erős ásványi savval kezelik. Az utóbbi lépésben egyidejűleg karbonsav- felszabadulás, epoxidgyűrű-felnyílás és dekarboxilezés következik be, és (I) általános képletű helyettesített 2-fenil-etanonok képződnek. Ilyen eljárást ismertet az 1 450 200 sz. francia szabadalmi leírás és a Synt. Comm. 12, 355-360 (1982) közlemény. A (II) általános képletű vegyületek hidrolízisét viszonylag alacsony hőmérsékleten (75 °C-on, illetve szobahőmérsékleten) végzik, majd a savas kezeléskor a reakcióelegy hőmérsékletét legalább 20 °C-kal növelik. Ennek a megoldásnak számos hátránya van, amelyek különösen akkor jelentkeznek, ha a szintézist nagyüzemi méretekben végzik. A (II) általános képletű fenil-glicid-észterek vizes lúgos hidrolízisekor képződő (III) általános képletű fenil-glicidsav- alkálifémsók a lúgos vizes reakcióelegyben rosszul oldódnak, ugyanakkor - szappanszerű jellegük miatt - közvetlen szűréssel csak igen nehezen különíthetők el. Ha viszont a (ül) általános képletű vegyületeket nem kívánják elkülöníteni, az oldatbavitelhez nagy hígítást kell alkalmazni, mert ellenkező esetben a következő lépésben a fejlődő széndioxid - az oldatlan só jelenléte miatt - erős habzást okoz. A nagy térfogatú vizes elegyből az (I) általános képletű terméket csak hosszadalmas, költséges és anyagveszteségekhez vezető extrakcióval lehet elkülöníteni. További nehézségek lépnek fel akkor, ha a (II) általános képletű fenil-glicid-észtereket a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárással, (IV) általános képletű helyettesített benzaldehidek - a képletben Xi, X2 és X3 jelentése a fenti -, (V) általános képletű a-halogénzsírsavészterek - a képletben R és Rí jelentése a fenti és Y klór- vagy brómatomot jelent - és RONa általános képletű nátrium-alkoholátok - a képletben R jelentése a fenti - reakciójával állítják elő. Az 1 450 200 sz. francia szabadalmi leírás szerint ezt a reakciót - a hagyományos glicidészter-szintézisekhez hasonlóan - vízzel nem elegyedő oldószerben, például alifás vagy aromás szénhidrogénekben (jellemzően benzolban), vízmentes körülmények között végzik; így a reakció lezajlása után a (II) általános képletű fenil-glicid- észter ebben a szénhidrogén oldószerben áll csak rendelkezésre. Az oldószer eltávolítása a vizes hidrolízis előtt vagy után az emulzióképződés, desztilláció esetén pedig a habzás miatt jelent nehézséget. A Synt. Comm. 12, 355-360 (1982) közlemény szerint a vízmentes körülmények alkalmazásából származó nehézségek kiküszöbölhetők, ha a reakcióban alkálifém-alkoholát helyett kálium-karbonátot és dimetil-formamidot használnak, és a reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében végzik. Ekkor azonban a kívánt (II) általános képletű vegyületek előállítása igen hosszú időt - esetenként néhány napot - vesz igénybe, és a továbbreagáltatásuk során a reakcióelegybe jutó fázistranszfer katalizátor hátrányosan befolyásolhatja a (II) általános képletű vegyületek hidrolízisét. így például ha fázistranszfer katalizátorként trioktil-metil-ammónium-klorid helyett trietil- benzil-ammónium-kloridot használnak, a hidrolízis reakcióideje 10 percről 3 órára nő, és a hozam 80%-ról 72%-ra csökken. A 203 904 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a (II) általános képletű vegyületeket kálium-karbonát, szerves oldószer (a példák szerint xilol) és fázistranszfer katalizátor jelenlétében állítják elő (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával; a reakciót 130 °C-ot meghaladó hőmérsékleten 7-8 órán át végzik. Az így kapott (II) általános képletű vegyületeket 2-4 órán át savas közegben kezelik; ekkor hidrolízis, dekarboxileződés és az epoxidgyűrű felnyílása révén közvetlenül (I) általános képletű vegyületek képződnek. Az eljárás előnye, hogy a (II) általános képletű vegyületeket egy lépésben, közvetlenül alakítják át (I) általános képletű vegyületekké. Komoly hátrányt jelent viszont, hogy a termékeket gyenge (67-83%-os) hozammal és esetenként erősen szennyezett (65-97%os tisztaságú) állapotban kapják. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott valamennyi ismert eljárás közös jellemzője, hogy a dekarboxilezést és az epoxidgyűrű felnyitását savas közegben végzik. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket víz és vízzel nem elegyedő inert szerves oldószer jelenlétében, 90-150 °C hőmérsékleten reagáltatjuk lúggal, rövid idő (10 perc-1 óra) alatt kapunk (I) általános képletű vegyületeket lényegében elméleti hozammal és 99% körüli tisztasági fokkal. A reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti. Ez a felismerésünk rendkívül meglepő. Ismert ugyanis, hogy az epoxidok feszített gyűrűje magasabb hőmérsékleten önmagában is, de bázikus körülmények között különösen gyorsan bomlik, ami vicinális glikolok képződéséhez, majd ezek polimerizálásához vezethet. Ismert az is [Bruckner Szerves kémia, I—1. kötet 318-320. oldal (Tankönyvkiadó, Budapest, 1961)], hogy az epoxidgyűrű felnyílása savas közegben SnI mechanizmus, lúgos közegben pedig Sn2 mechanizmus szerint megy végbe; ennek következtében az aszimmetrikusan szubsztituált epoxidokból savas és lúgos közegben szerkezeti izomerek - tehát eltérő termékek - képződnek. Arra számíthattunk tehát, hogy ha a (II) általános képletű vegyületekből lúgos közegben egyáltalán nem képződnek ketonok, azok 2-fenil-etan-2-on-származékok, tehát az (I) általános képletű vegyületek olyan szerkezeti izomerjei lesznek, amelyekben az oxocsoport nem az 1-es, hanem a 2-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 2-fenil-etan-l-on-származékok előállítására (II) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
