201678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni 3'-azido-3'-dezoxitimidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 678 B 8 dául ampullákban vagy fiolákban is kiszerelhetek, és fagyasztó-szárítás (Hofilizálás) körülményei között tárolhatók, melyekhez közvetlenül a felhasználás előtt, csak a steril folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonlóan steril porttól, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők. Előnyös dózisegység-készílmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi cgységdózist, vagy megfelelő részét tartalmazzák. Az adagolt alkotórészek a gyógyászatban alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is használhatók, mint amilyen a 9-[/2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-metil/-guanin, 9-(2-hidroxi-ctoxi-metil)-guanin/acyclovir/, 2- -amino-9-(2-hidroxi-ctoxi-mctil)-purin, interferon, például a-interferon, interleukin II és foszfonoformát (Foscamet), vagy más immunmodulálő gyógymóddal együtt használhatók, mint amilyen a csontvelő vagy limfocita transzplantáció, vagy gyógykezelés, mint levamisol vagy thymosin, melyek a limfocita számának és/vagy funkciójának növelésére szolgálnak. Magától értetődő, hogy különösen az előbb említett alkotórészeken túlmenően a találmány szerinti formálások, az ilyenekhez szokásosan használt más szereket is tartalmazhatnak. Az (I) képlctű vegyületek gyógyászatiig elfogadható származékai ismert módon, például J. R. Horwitz és mtársai: J. Org. Chem. 29,2076-78 (1964); M. Imazawa és mtársai: J. Org. Chem. 43 (15) 3044-3048 (1987); K. A. Natanabe és mtársai: J. Org. Chem. 45, 3274 (1980) és R. R Glinski és mtársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 914. (1970); Zaitseva és mtársai, Bioorg. Khim. 10 (5) 670-680 (1984) irodalmakban leírt, vagy ezekkel analóg módon, valamint a találmány példáiban leírt eljárásokkal állíthatók elő. A 3 ’-azido-3 ’-dezoxitimidin gyógyászatiig elfogadható foszfáttá, ill. más észterré alakítható például furfurilező szerrel, például foszfor-oxi-kioriddal, illetve megfelelő észterező szerrel, például savhalogeniddel vagy anhidriddcl végzett reakcióval.. Az (I) képletű vegyüld észterei gyógyászatiig elfogadható sóivá alakítható szokásos módon, például megfelelő bázissal keverve. A 3’-azido-3’-dezoxitimidin észtere vagy sója például hidrolízissel, eredeti vegyületté alakítható. A következő példák csupán szemléltetésre szolgálnak és ezek a találmány oltalmi köret semmilyen módon nem korlátozzák. A példákban használt „aktív alkotórész” kifejezés az (I) képletű vegyüld gyógyászatiig elfogadható sóját vagy észterét jelenti. 1. példa 5'-Acetil-3’ -azido-3’ -dezoxitimidin 20 g 3’-azido-3’-dezoxitimidin és 50 ml piridin oldatához szobahőmérsékleten acetil-kloridot (2,1 mól ekvivalens) adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és 20 óra hosszat 0-15 ‘C hőmérsékleten tartjuk. A rcakcióclegyet keverés közben jeges vízre öntjük, majd a vizes fázist dekantáljuk. Az olajos terméket vízben oldjuk és ötször vízzel, kétszer 0,5 n sósavval és kétszer vízzel extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szüljük és vákuumban bcpároljuk. A maradék olajat kloroformban oldjuk, szilikagéloszlopra öntjük és 2% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és az olajat etil-acctát : hexagán (6:4) elegy alkalmazásával ismét kromatografáljuk. A tennék frakcióját vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 96-98 'C. Elemzési eredmények: számított: C 46,60%; H 4,89%; N 22,65%; mért: C 46,67%; H 4,94%; N 22,59%. 2. példa 2 j-O-Anhidro-3’ -azido-3' -dezoxitimidin 3,0 g 3’-azido-3’-dezoxitimidint (11,2 mmól) 2 ml szárított piridinben 2,7 ml metánszulfonil-kloriddal mezilezünk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 5 *C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és a csapadékot szűrjük. A terméket (3’-azido-5’-mczil-timidin) 75 ml dimctil-formamidban 0,78 kálium-karbonáttal (5,6 mmól) olajfürdőn melegítve 80 *C hőmérsékleten 6 óra hosszat rcagáltatjuk, majd jeges vízre öntjük. Vízből a terméket etil-acetátlal extraháljuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat szilikagélen, kloroform : meinol (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet a megfelelő frakció bepárlása után mint szilárd anyagot kapjuk. Olvadáspont: 184-186*C. 3. példa 3’ -azido-3’ -dezoxitimidin a) 2 J}'-Anhidrotimidin 85,4 g timidint (0,353 mól) 500 ml szárított dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 100,3 g N-(2-klór-1,1,2-trifluor-etil)-dietil-amint (0,529 mól) [D. E. Ayer. J. Mer. Chem. 6, (1963) szerint előállítva]. Az oldatot 70 *C hőmérsékleten 30 percig melegítjük, majd erős keverés közben 950 ml etanolra öntjük. Az ebből az oldatból kivált terméket szűrjük. A felső etanolos fázist fagyasztjuk, majd szűrjük, így a címben megadott vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 228-230 *C. b) 3’ -azido-3' -dezoxitimidin 25 g 2,3’-0-anhidro-timidint (0,1115 mól) és 29 g nátrium-azidot (0,446 mól) 250 ml dimetil-formamid és 38 ml víz elegyében szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 1 liter vízre öntjük. A vizes oldatot háromszor 700 ml etil-acetálil extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, A kapott viszkózus anyagot 200 ml vízzel keverjük és a cím szerinti vegyületet, mint szilárd anyagot szűrjük. Olvadáspont: 116-118 "C. 4. példa 3’ -azido-3’-dezoxitimidin mononátrium sója Közel 1 g 3’-azido-3’-dezoxitimidint 50 ml desztillált vízben oldunk és az oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal 12 pH-ra beállítjuk. Az oldat közel fele mennyiségét fagyasztó-szárítással szárítjuk. A címben megadott vegyületet mint liofilizáll port kapjuk. Elemzési eredmény a C10HI2N5NaO46/10 N20 összegképlet alapján: számított: C 40,03%; H 4,43%; N 23,34%; Na 7,66%; mért: C 39,88%; H 4,34%; N 23,23%; Na 7,90%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
