201674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás autoimmun jellegű leukoencephalomyelitises kórképek, például a sclerosis multiplex gyógyítására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
5 HU 201 674 B 6 II. táblázat (+)-Apovinkaminsav-ctilészter hatása a tengcrimalacon kialakított akut kísérletes allergiás lcukocncephalomydilís-re Kezelés Kezek Tünetek Elhullás Túlélés Aayss Dózis állatéi; rr.cgjc(nap) (%) (mg/kg/r.rp száma lenese i.p. 2 részletben) (db) (nap) 0,75%-os borkősav oldat 20 15,1 15,7 25 (kontroll) (+)-Apovin- 10,0 20 . 20,5 20,7 90 kaminsav- 12,5 15 20,6 20,8 93-ctilcszter 15,0 13 19,9 20,2 85 Fiziológiás konyhasó oldat (kontroll) 20 14,7 15,2 25 Dcxamcthason 10,0 5 15,2 17,0 20 (referencia) 15,0 5 17,8 19,6 60 A táblázatból látható egyfelől, hogy a 40 kontroll Hatból mindössze 25% túlélő volt, míg a (-t-)-apovinkalinsav-etilészterrel kezelt állatok esetén az alkalmazott dózistól függően 85-93% túlélő volt, azaz szignifikánsan csökkent az elhullás. Másfelől a (+)-apovinkaminsav-etilésztcr alkalmazása esetén a kezelés a megadott dózisok mellett szignifikánsan késleltette a tünetek megjelenését, tehát a kezelés eredményesnek volt mondható. A tünetek a 21 napos kezelés utolsó napján sem jelentek meg, vagy 2 esetben csupán a 19. és 20. nap között, ami csaknem 100%-os túlélést eredményezett. Ezzel szemben az e betegség kezelésére legáltalánosabban alkalmazott szteroid-típusú gyulladásgátló szerrel, a Dcxamethason-nal végzett kezelés esetében a tünetek a kezelés 15. napján már megjelentek, 10 mg/kgos dózisnál nem nőtt a túlélés %-a, a 15 mg/kg-os dózis a tünetek megjelenését nem késleltette ugyan szignifikánsan, de az elhullást gátolta, azonban ez esetben erőteljesen jelentkeztek az ismert szteroid-mcllékhatások. További lényeges különbséget jelent, hogy míg az (+)-apovinkaminsav-ctilésztcres kezelésnél gyakorlatilag nem léptek fel toxikus tünetek, addig a Dcxamcthason cselében a víz-retcnció miatt 60-70 g-mal növekedett az állatok súlya, és védtelenekké váltak a mikroorganizmusokkal szemben: az öt állatból keltőnél bőrgombásodás lépett fel, egy állat neurológiai tünetek nélkül peritonitiszben pusztult cl, illetve egy túlélő állatnál is megfigyeltük a boncolás során a kezdődő peritonitiszt. Tehát míg a (+)-apovinkaminsav-etilésztcrrel hosszabb időn át kezelhetőek lennének az állatok, a Dcxamcthason esetében az immunszuppresszív hatás következtében alacsonyabb dózisnál is lciális fertőzések léphetnek fel. A (+)-apovinkaminsav-ctilésztcr hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parentcrális vagy cntcrális adagolásra alkalmas, nem toxikus, közömbös az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal, összekeverve a sclerosis multiplex gyógyítására alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, glicerint, etilalkoholt, laktózt, glicerint, cetilalkoholt, manntitot, kovasavat, karboximetil-cellulózt, alginátokat, polivinil-pirrolidont, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, szorbitot, kaolint, polietilén-glikolt, zsírsav-észtereket, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb., alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, granulátum, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelől 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, felületaktív anyagokat, puffcrcket, színezőanyagokat, ízesítőszereket, illatanyagokat stb., is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más, az autóimmun eredetű dcmyclinizációs kórképek, kezelésére alkalmas gyógyhatású vegyülctckct is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak, így entcrális, parcntcrális (pl. intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután intravénás, különösen infúzió, rektális, lokális) beadásra. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például tabletta bevonás, sterilezés stb.). Az alkalmazott (+)-apovinkaminsav-etilésztcr dózishatárai általában 0,05-50 mg/kg/nap, egy vagy több, részletben. Az egyéni dózis megállapításában a beteg általános állapota mellett leukoenccphalomyelitises betegségének előrchaladottsági stádiumát is figyelembe kell venni. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a (+)-apovinkaminsav-etilészter tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását 1. példa: (+)-Apovinkaminsav-etilészter tartalmazó tabletta összetétel: (+)-apovinkaminsav-eti!észter 5,00 mg kolloidális kovasav 1,25 mg magnézium-sztcarát 2,50 mg talkum 5,00 mg keményítő 96,25 mg lakióz 140,00 mg 250,00 mg A fenti mennyiségű hatóanyagot a megadott menynyiségű segédanyagokkal összekeverjük, homogenizáljuk, granuláljuk, majd fluidizációs szárításnak vetjük alá, és 250 mg-os ádagsúlyú, egyenként 5 mg hatóanyag tartalmú tablettákká préseljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
