201673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H-pirido(2,3-b)- (1,4)benzodiazepin-6-onokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 673 B 4 nyál térfogatát S0%-kal csökkentette, grafikusan állapítottuk meg. Az eredményeket a II. táblázat szemlélteti. 3. Az acetilkolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és sztvfrekvenciájára gyakorolt hatásának gátlása Narkotizált tengrimalacoknak S perccel a kísérleti anyag beadása után 10 pg/kg acetilkolint intravénás és egyidejűleg intraartériás injekcióban beadtunk. Emellett a szívfrekvenciát a test felületéről levezetett EKG- val, a kilégzési ellenállást Konzett-Rössler szerint és a feltárt húgyhólyag kontrakcióját közvetlenül regisztráltuk. Az acetilkolin-hatás gátlására a vizsgált szervekben dózis/hatás görbéket vettünk fel és ezekből alog ED» értékeket meghatároztuk. Az eredményeket a III. táblázat szemlélteti. Az előzőekben felsoroltak szerint például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg: A = 5,11 -dihidro-1 l-[[[2-(l -meül-2-pirrolidinil)-etil]-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, B = 5,11 -dihidro-11 -[[[(l-etiI-2-pirrolidinil)-metil]-N-metil-amino]-acetil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és mint összehasonlító anyagokat: C = ll-[[2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidinil]-acetil]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3,-b][l ,4]benzodiazepin-6-on (lásd a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi elírást), D = 5,11-dihidro-1 l-[(4-metil-1 -piperazinil)-aceti!]-6 H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin; lásd a 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), és E = atropin. I. táblázat Receptor-kötési kísérletek, in vitro Eredmények: Receptor-kötési kísérletek ICjolnM1] Anyag Nagyagykéreg Szív Szubmandibuláris A 100 15 150 B 30 6 50 C 1200 140 5000 D 100 1500 200 E 2 4 4 A fenti I. táblázat adatai igazolják, hogy az új (I) általános képletű vegyületek a különböző szövetek muszkarinos receptorai között különbséget tesznek. Ez annak a következménye, hogy a szívpreparátumok vizsgálatainál lényegesen alacsonyabb ICjo-értékeket kaptunk, mint a nagyagykéreg és a szubmandibuláris preparátumok vizsgálatánál. II. táblázat M,l2-szelektivitás és nyálelválasztás gátlása patkányokban Eredmények: Anyag-log EDjo[Mkg_I] Szív Vérnyomás Nyálképződés gátlása A _ _ _ B 8,13 6,85 6,09 C 6,42 5,63 5,00 D 5,60 6,94 6,22 E 7,94 7,34 7,60 III. táblázat Az acetilkolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára gyakorolt hatásának gátlása Eredmények:-log EDjolMolkg-1] Anyag Szív Hörgők Hólyag A 7,01 6,99 6X1 B 7,34 7,46 5,93 C 5,84 5,58 4,73 D 5,85 6,57 536 E 7,70 7,96 7,03 A fenti II. és in. táblázat farmakológiai adataiból - teljes összhangban a receptor-kötési tanulmányokkal - kitűnik, hogy a szívfrekvenciát a fenti vegyületek már olyan dózisban is növelik, amelyeknél a nyálelválasztás csökkenése még nem figyelhető meg. Emellett a III. táblázat farmakológiai adatai a szív és a simaizomzat közötti meglepően nagy megkülönböztető képességre utalnak. A találmány szerinti anyagok a már ismert C vegyülethez viszonyítva lényegesen erősebb hatást mutatnak. Emellett a terápiásán hasznos szelektivitás megmarad. Ez a beteg kisebb anyagterhelését jelenti, anélkül, hogy a muszkarinos mellékhatások rizikója növekedne. A találmány szerinti vegyületek továbbá jól elviselhetők, farmakológiai kísérletekben még a legnagyobb beadott dózisoknál sem voltak toxikus mellékhatások megfigyelhetők. A hatóanyagok és fiziológiásán elviselhető sóik a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatók. Az egyszeri dózi s általában 0,002-5 mg/kg, előnyösen 0,05-1,0 mg/kg testtömeg, amely adott esetben a kívánt terápiás hatás elérése céljából több, időben eltérő dózis formájában is beadható. A hatóanyagok megfelelő szervetlen vagy szerves szavakkal fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav és almasav. Az alábbi példák néhány gyógyszerkészítményt és ezek előállítását szemléltetik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
