201671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai rendszerekben lévő prosztaglandinok és hidroxi-zsírsavak szintéziséhez szükséges telítetlen zsírsavakat tartalmazó hatóanyag keverék és gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 671 B 8 A gyógyászati készítmények a szokásos gyógyászati segédanyagokat, illetve hordozóanyagokat tartalmazhatják, melyeket orálisan és dermálisan például nazálisán, szubliguálisan, rektálisan és intravaginálisan hatásos gyógyszerkészítményekhez használunk. Ide tartoznak például a keményítő, a szacharóz, a kálciumszulfát, zselatin, keményítőpép, szirup, búza- és kukoricakeményítő sztearinsav, sztearátsó, cukor, szacharin és állati takarmányozáshoz szokásos komponensek, például zsírok, szénhidrátok, proteinek és ásványi szilárd anyagok, konzerválószerek, édesítőanyagok, színezékek, ízesítőanyagok vagy szuszpendálószerek, ásványi és növényi olajok, például földimogyoró, olíva, paraffinolaj, szója, napraforgó, gyapotmagolaj, hal és szezámolaj, illetve ezen olajok frakciói, valamint ionos és nemionos felületaktív anyagok, pl. az alább részletezettek, valamint konzerválóanyagok és gombaölőszerek, pl. parabének, klór-butanol, benzil-alkohol, fenol, timerozál, izotóniás szerek, például cukor vagy nátrium-klorid. A többszörösen telítetlen zsírsavakat polidextránra vagy poliakrilamid-, alkil-szulfát- vagy foszfátgélekrc vagy alumínium-hidroxidra vagy kovasavra abszorbeálhatjuk, illetve azzal elkeverhetjük. A bőrön keresztül történő adagolásnál a készítmények előfordulhatnak pl. vizes alkoholos vagy poliolokat tartalmazó oldatokban vagy szuszpenziókban, olajos oldatokban vagy szuszpenzióban, vagy porokban és ezt követően egy bőrön keresztül alkalmazható formába dolgozzuk be a megfelelő hordozó hozzáadása révén. Az oldatok vagy szuszpenziók formálásához gyógyászatiig elfogadható például zsírokat, viaszokat, vazelint, paraffint tartalmazó hordozóanyagokat és segédanyagokat, valamint konzerválószereket, szuszpendáló és diszpergálószereket, izotóniás szereket, mint például metil- és propil-parabéneket, nátrium-kloridot, polietilén-glikolokat, különösen polietilén-glikol 4000-t, nátrium-karboxi-metilcellulózt, nátrium-alginátot, polivinil-pirrolidont, szorbimakrogololeátot, etilén-oxid és zsírsavak kondenzációs termékeit, például polioxi-etilénsztearátot, vagy etilén-oxid és zsíralkoholok például heptadekaetilénoxid kondenzációs termékeit, vagy etilén-oxid és parciális észterek kondenzációs termékeit, például polioxi-etilén-szorbin-monooleátot vagy szorbitból származó hexitánokat, például polioxi-etilén-szorbitán-monoleátot használunk. Az olajos közegben készített szuszpenziók előállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot a fent felsorolt olajokban diszpergáljuk. Ezek a szuszpenziók az abszorpciót késleltető szereket tartalmazhatnak, például alumínium-monosztearátot. Egy száraz, például fagyasztva szárított készítmény, amely a kívánt időpontban megfelelő gyógyászatiig elfogadható hordozóval keverhető össze egy további kivitelezési formát képvisel. A hatóanyag készítményei például a tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok, oldatok, szuszpenziók, vagy elixírek gyógyászatiig elfogadható olyan segédanyagokat is tartalmaznak, amelyek erre az adagolási formára a kívánt gyógyhatás elérésére teszik képessé a készítményeket. A találmány szerinti elegyeket gyógyászati segédanyagokkal, például laktózzal, keményítővel, tragantmézgával, zselatinnal, (alkummal stb. összekeverjük és kapszuivá, tablettává stb. vagy a szokásos kúpmasszává dolgozzuk fel, például triglicerid alap, például Witepsol kúp anyagot állítunk elő, (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiet, 1971,9. kötet, 548-50 és 632-634. oldal és az intravaginális kúpok tekintetében lásd a 263026 és a 663145. sz. amerikai szabadalmi leírásokat). Adott esetben alkalmazunk még zsíralkoholokat, szilárd szénhidrogéneket, például vazelint és szilárd vazelint, telített zsírsavakat, például laurinsavat, mirisztinsavat, palmitinsavat, sztearinsavat, valamint emulgeátorokat, például etoxilezett triglicerídeket, polietoxilezett növényi olajokat, zsírsav cukorésztereket, szilikonokat, zseitint, metil-cellulózt, hidroxi-propoxi-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, polietilén-glikolokat, polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, poliakrilsavat és ezek sóit, vagy összekeverhetjük vízzel, szuszpendálószerrel, szacharózzal, konzerválóanyagokkal, hidroalkoholos hordozókkal, és szuszpenzióvá, oldattá vagy elixírré dolgozzuk fel. Kívánatos lehet, hogy a telítetten zsírsav lassan vagy késleltetve szabaduljon fel a gyógyszerkészítményből. Ezt a késleltetést, felszívódást a technika állásának megfelelően érhetjük el. A biológiai közeg pH-jától függ, hogy a késleltetett felszabadítást például polisztirollal, vagy poliakril-származékokkal (pl. Eudragit(K>) vagy például megfelelő ioncserélő kötődéssel érjük el. Enterálisan bevont készítményeket is előállíthatunk, pl. tablettát, kapszulát, pirulát, golyócskákat vagy mikrogolyócskákat. Ezek a készítmények dózisegységek formájában fordulnak elő, pl. egyetlen tabletta, kapszula vagy pirulák, mikrogolyócskák vagy mikrogömböcskék formájában, melyek enterális tulajdonságokkal és hosszantartó hatással rendelkeznek. Ilyen enterálisan bevont készítmények és a bevonáshoz használt bevonatanyagok szerepelnek az irodalomban, pl. a 20 93 462 és 2196 768. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (cellulóz-acetát-ftalát), valamint a 28 97 121. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (szűrőiből és maleinsavból álló kopolimerek), valamint a 30 81 233. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Kísérleti rész: 1. tnódszer: A telítetlen zsírsavak eltarthatóságának vizsgálata a készítményekben Az anyagok stabilizáló hatását a többszörösen telítetlen zsírsavakra a következő módon vizsgáltuk: A teszt vízoldékony anyagokra 0,125 mg telítetlen zsírsavat, illetve nátriumsóját (lásd táblázatok) (nátrium-arachidonát, Fa. Sigma München, Németország) 0,05 ml vízben oldunk. Ehhez adunk 0,2 ml vizes, 2 mg stabilizátort tartalmazó oldatot, amely még tartalmazhat 2 mg stimulátort és összekeverjük az eleggyel (lásd 1. táblázat), ebből 0,1 ml-t kiveszünk, extraháljuk és analizáljuk (lásd alább). A további feldolgozás az 1. vagy 2. változat szerint történik. 1. változat vizes oldatokra 24 órás 37 *C-on történő inkubálás után ismét elveszünk 0,1 ml-t, extraháljuk és analizáljuk az alább részletezett módon. 2. változat szilárd elegyekre (liofilizátumok) A tesztoldatot liofilizáljuk, a liófilizált oldatot 24 óra hosszat 37 'C-on inkubáljuk, majd az előző vízmennyiségben oldjuk, 0,1 ml-t kiveszünk, extraháljuk és analizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
