201671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai rendszerekben lévő prosztaglandinok és hidroxi-zsírsavak szintéziséhez szükséges telítetlen zsírsavakat tartalmazó hatóanyag keverék és gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 671 B 4 vak viselkednek, azaz enzimesen akadály nélkül reagáltathatók. Már leírták, (lásd például Journal Of Biological Chemistry 253 (1978) 5061), hogy a prosztaglandin szintézis enzimei prosztetikus csoportokként hemet vagy más porfirineket tartalmaznak megkötve. Ehhez csak kis mennyiségű porfirin tartalmú enzimre van szükség, amelyek a hozzáadott mennyiségű telítetlen zsírsavakra nem gyakorolnak egyáltalán stabilizáló hatást. Az irodalomban nem található utalás, miszerint egy nagyobb porfirin tartalmú proteinnel az enzimkatalizált prosztaglandin szintézis elősegítését szolgáló stabilizált reagens volna előállítható. 2-22 szénatomos 3 vagy több kettőskötést tartalmazó zsírsavakból és legfeljebb 30 t% foszfolipid, például lecitin stabilizátort tartalmazó stabil készítmények a 34 197996 Al. sz. NSZK-beli közzétételi iratban szerepelnek. Ezeket a stabil készítményeket szintén alkalmazhatjuk a fent megnevezett stimulátorokkal kombinálva a találmány szerint A kísérleti részben részletezzük, célszerűbb azonban hogyha a 18-22 szénatomos telítetlen zsírsavakból álló készítményeket több mint 30 tömcg% foszfolipiddel, például lecitinnel elegyítjük, mert ekkor stabilabb elegyeket állíthatunk elő. Előnyös, hogyha legfeljebb 90 tömeg% foszfolipidet, előnyösen 50-80 lömeg% foszfolipidet tartalmazó készítményt alkalmazunk. A gyógyászati hatások tekintetében előnyös egy olyan készítmény, amely 18 szénatomos találmány szerinti zsírsavakat tartalmaz. Már javasoltak egy olyan készítményt diétetikumként, amely telítetlen zsírsavakat és több mint 30 tömeg% foszfolipidet tartalmaz (0 148303 Al. sz. Európai Szabadalmi Bejelentés). Ebben a bejelentésben azonban nem írták le a foszfolipidek stabilizáló hatását a telítetlen zsírsavakra. Arra sem történt utalás, hogy a jelen találmány szerinti készítmények, melyek telítetlen zsírsavakból, foszfolipidekből és stimulátorokból állnak, előnyösek lennének a jelen találmány szerinti felhasználáshoz, különösen a gyógyászat területén. A jelen találmány szerint tehát olyan szilárd vagy folyékony keveréket vagy oldatokat állítunk elő, melyek a) egy vagy több 18 : 2 oű-6, 20 : 4 <a-6, 22 : 5 o>-6, 18 : 3 ö)—3, 20 ! 5 o)—3, 22 : 6 (ö—3, 18 : 3 (ű-6, 20 : 3 (ű-6, 22 : 4 a>—6 vagy 22 : 4 o>-3 jelölésű zsírsavat, b) stimulátorként részben egyidejűleg stabilizáló hatású egy vagy több következő vegyületet: b 1) egy (I) általános képletű fenol-vegyületet - ahol R2 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R3 hidrogénatom és R1 az alábbi csoportok egyike OH, C02H, CH = CH-COOH, CHOH-CHr-NHR6 - ahol R6 hidrogénalom vagy CH3 vagy R1 lehet még CH2CH(COOH)-NH2, CH2CH2-R4R5 - ahol R4 hidrogénatom vagy COOH és R5 jelentése hidrogénatom vagy NH2 vagy CHjCHÍCONH^NH-CO-CHj, b 2) (II) általános képletű indol-származékot, ahol R7 hidrogénatom vagy COOH, R8 hidrogénatom vagy am incsoport, R9 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, b3) ciszteint, N-acetil-cisztcint, glulationt vagy liponsavat b 4) a következő összetételű pepiidet Trp-Trp, Gly-Trp-Gly, Trp-Ala, Leu-Trp, Trp-Met-Asp-Phe, Leu-Trp-Met, Tyr--Tyr-Tyr-OCH3, Tyr-Trp, Cyclo-Trp-Tyr, vagy Tyr-Cys-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly. b 5) cukortartalmú flavonoidot, előnyösen rutint, floridzint vagy narangint, vagy cukor rész nélküli flavonoidot, előnyösen narangenint - ahol a telítetlen zsírsav és a stimulátor tömegaránya 50-0,1. c) és stabilizátorként egy vagy több alábbi vegyületet vagy vegyületcsoportot etanol, lecitin, rutin, hemoglobin, methemoglobin, szérum-albuminok, a C sorozathoz tartozó citokrómok, cukor-lipidek, ciklodcxlrinek, vagy E sorozathoz tartozó vitaminok és a telítetlen zsírsav tömegaránya a stabilizátorhoz 100-0,5, szilárd vagy folyékony formában összekeverünk. Az új eltartható készítmények biológiai rendszerekben a prosztaglandinok és a hidroxi-zsírsavak szintézisét segítik elő. X jelentésében a fémkationok lehetnek alkálifém-kationok, például lítium, nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfémkationok, például magnézium- és kalcium, de lehetnek fémek kationos formái is, például alumínium, cink és vas, és ezek adott esetben citromsavval, vagy etilén-diamin-tetraecetsavval keláttá lehetnek alakítva. Aminkationként alkalmasak a primer, szekunder vagy tercieraminok kationjai. Ezek a következőaminok lehetnek: például alkil-aminok, például mono-, di- és trime- Ü1-, illetve etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, t-bu- Ü1-, valamint N-(metil-hexil)-, N-metil-hexil- benzil-, béta-fenil-etil-amin, etiién-diamin, dietilén-triamin, pirrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-etanol-amin, trisz-(hidroxi-mctil)-aminometán stb. Megfelelő aminsók például a triptamin, cisztein sói, valamint a lizin és arginin bázikus aminsói. Megfelelő kvatemer ammóniumkationok például a tetrametil-ammónium, tetraetil-ammónium és a benzil-trimetil-ammónium. Ezeket a kationokat alkalmazhatjuk a B ,)-Bg) vegyületek anionos formáinak sóképzéséhez, de a sóképzéshez a kationos formáknál előnyös a klorid és a fluorid. Előnyösen enzimesen reagáltatjuk a 18:2 (ű-6, 20 : 4 (ű-6,22 : 5 (ú-6,18 : 3 (ű-3,20 : 5 ü>-3,22 : 6 g>-3, 18 : 3 (ű-6,20 : 3 to-6,22 :4 (0-6 és 22 : 4 cn-3 megnevezésű zsírsavakat a szokásos nomenklatúrában az első szám a szénatomok számát, a kettőspont utáni szám a kettőskötések számát és az (ú utáni szám az első kettőskötés helyzetét mutatja a molekula metil-végétől számítva. Bizonyos zsírsavak termékei már ismertek, és az is ismert, hogy bizonyos stimulálószerek alkalmazásával a telítetlen zsírsavak reakciójának sebessége, valamint bizonyos termékek képződése fokozható. Ahogy azt a kísérleti részben részletezzük, a jelen találmány azt teszi lehetővé, hogy bizonyos zsírsavtermékek előnyös módon fokozottabban képződjenek. Mindig a feladattól függ, hogy hogyan választjuk meg a találmány szerinti készítményt a telítetlen zsírsavak és a stimuláló fajtája és a stabilizátor szempontjából. Ha a stimulálószereknél aminosavakról, illetve peptidekről van szó, akkor alkalmazható mind az L-, mind a D- forma, valamint a D- és L- fonnák elegye is. Az R2 = R3 helyén hidrogénatomot és R1 helyén - CH2-CH(NH2)-C02H-csoportot tartalmazó (I) általános képletű stimulátorok, valamint az ezeket tartalmazó peptidek, illetve a liponsav, melynek oldallánca rövidítve lehet, illetve a flavonoidok, különösen azzal az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
