201670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként gyógyászatilag fonotos kationok szervetlen vagy szerves sóit tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására
1 HU 201 670 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként gyógyászatiig fontos kationok szervetlen vagy szerves sóit tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmény előállítására. A találmány szerinti készítményben elsősorban a gyomor-béltraktusban jól oldódó hatóanyagokat alkalmazunk. Szabályozott hatóanyagleadású készítmények kidolgozására ez ideig számos eljárás ismert. Mindegyik eljárás célja egyrészt a hatóanyagok megfelelő védelme a gyomqr-béltraktus bizonyos részein, ill. olyan hatóanyagleadó rendszer kialakítása, amely a hatóanyagleadás folyamán, amíg a szabályozott hatóanyagleadású készítmény a béltraktusban tartózkodik, a hatóanyag egyenletes terápiás vérszintjét képes létrehozni. További cél az is, hogy a készítmények úgy adják le hatóanyagtartalmukat, hogy lokálisan sehol ne alakuljon ki nagyon magas hatóanyagkoncentráció, mert ez számos gyógyszer esetén a nyálkahártyaizgató hatáson túl fekélyek, ill. perforációk kialakulásához is vezethet. Az ismert eljárások a fenti célnak megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására általában azok, amikor a mikrokapszulázott hatóanyagot tablettává préselik, amelyet adott esetben további bevonattal is ellátnak, vagy azok az eljárások, amikor a mikrokapszulázott hatóanyagot kemény zsclatinkapszulába töltik. A gyomor-béltraktusban jól oldódó hatóanyagok mikrokapszulázására számos eljárás ismert. Igen sok vegyipari és gyógyszeripari cég fejlesztett ki olyan speciális műanyagokat, amelyek elfogadhatók az emberi szervezet számára és minthogy számtalan változatuk ismert, azok jól felhasználhatók a különböző sajátságokkal bíró hatóanyagok bezárására és az adott hatóanyag sajátságainak megfelelő felszívódási és vérszint görbe kialakítására, amelyet végül is a hatóanyag szabályozott leadásával lehet biztosítani. A szakirodalomban találunk eljárásokat hidrofil és/vagy hidrofób mátrixba ágyazott, további hidrofób segédanyagokkal granulált és bevont hatóanyagokat tartalmazó tabletták előállítására. A 187 215 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, mely szerint legalább 80% hatóanyagtartalmú tablettákat állítanak elő oly módon, hogy hidrofób polimerrel vonják be a hatóanyagszemcséket, majd azokat vizes közegben duzzadó, szétesést elősegítő anyaggal, vagy azok keverékével, továbbá a tabletta gyártásban általánosan alkalmazott segédanyagokkal együtt tablettává préselik. Az előállított tabletták egyedi szemcsékké 4 óra alatt nem esnek szét. Az ilyen bevonattal ellátott kristályszemcsék in vitro kioldódási sebessége azonban túl nagy, ez azt jelenti, hogy a mikrokapszulák önmagukban vagy kemény zselatinkapszulába töltve már nem képesek a nyújtott hatás biztosítására. A nyújtott hatást, ill. a szabályozott hatóanyagleadást csak megfelelő tabletta mátrix kialakításával tudják elérni. A 191 102 sz. magyar szabadalmi leírásban a hatóanyagszemcséket szintén hidrofób anyaggal, előnyösen viasszal vonják be. Az így bevont hatóanyagszemcséket gyomor-béltraktusban oldódó kapszulákba töltik. A találmány szerint előállított kálium-klorid tartalmú készítmények in vitro, szimulált gyomomedvben 2 óra alatt 45-52% hatóanyagot bocsátanak ki. Ezen eljárás üzemesítésekor a léptéknövelés során viszont a viaszok oldására használt klórozott szénhidrogén adszorpciója különleges berendezések alkalmazását tette szükségessé. A munkavédelmi intézkedések megkívánta kétfluidumos porlasztásos eljárás a hatóanyagkioldódás egyenletességét is károsan befolyásolta. A 191 246 sz. magyar szabadalmi leírásban a hatóanyagot inert polimer szerves oldószerrel készült oldatával vonják be és a bevont szemcsékből váztablettákat préselnek, amelyeket hőkezelnek, és adott esetben az emésztő nedvekben nem oldódó permeábilis, inert polimer filmbevonatot alakítanak ki, amelynek permcábililását vízoldható segédanyagok hozzáadásával szabályozzák. Az előállított készítmény a gyomor-béltraktusban feltapadás nélkül halad végig. Eltérő célt fogalmaz meg a 189 148 lajstromszámú magyar szabadalom, amely vízben nehezen oldódó hatóanyagokat tartalmazó késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására ismertet eljárást. Az eljárás szerint a hatóanyagrészecskéket hidrofil polimerrel, előnyösen valamely metil- és/vagy etil-cellulóz származékkal vonják be, majd a szemcsékből tablettákat préselnek. A késleltető hatás elérésére hidrofil polimereket alkalmaznak, betartva azt az általánosan elfogadott szabályt, miszerint vízben jól oldódó anyagokat nehezen oldható segédanyagokkal, a vízben nehezen oldódó segédanyagokat pedig vízben jól oldható segédanyagokkal együtt célszerű alkalmazni. A gyógyászatban különös jelentősége van azon vegyületek szabályozott hatóanyagleadású készítményben való adagolásának, amelyek a szervezetben kumulálódása esetén mérgezés lehetősége áll fenn. Számos olyan kemoterapeutikum ismert, amely az átlagostól gyorsabban abszorbeálódik, majd szintén igen gyorsan kiválasztódik a szervezetből. Ilyen esetekben, például az antidepreszáns litium-karbonát adagolása esetén ahhoz, hogy hagyományos tablettákkal terápiás vérszintet lehessen tartani, naponta 3-4 alkalommal kell bevenni a gyógyszert, ami megfelelően gyors kiválasztás mellett is a lítium kumulálódásához vezet. A 3 641 236 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet eljárást nyújtott hatású lítium-karbonát tabletták előállítására. A szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint úgy járnak el, hogy egységnyi lítium-sót glicerinnek 16-18 szénatomszámú telítetlen zsírsavakkal alkotott mono-, di- és/vagy triésztereivel mint nyújtott hatást biztosító ágenssel, továbbá manittal, arabmézgával és magnézium-sztearáttal kevernek össze és önmagában ismert módon tablettát préselnek. Az ismert készítmények hátránya, hogy belőlük a hatóanyag a kezdeti szakaszban túl gyorsan szabadul fel, ekkor a szervezetben a hatóanyag koncentráció a kívánt értéket meghaladja, hosszabb idő elteltével a hatóanyagleadás sebessége jelentősen csökken, így a kívántnál jóval kisebb a hatóanyag koncentrációja. Ezen kívül a készítmények hatóanyagtartalmának csak kb. 3/4-ed része tud kioldódni és így terápiásán hasznosulni. Más típusú készítményeknél hátrányt jelent az, hogy a bevétel után a hatóanyagleadás viszonylag lassú, a kívánt értéknél jelentősen alacsonyabb hatóanyagkoncentráció mérhető, és a kioldódás sebessége a későbbiek folyamán jelentősen megnövekszik, ami viszont a kívánatosnál nagyobb hatóanyagkoncentrációt eredményez a szervezetben. A találmány kidolgozása során célunk az volt, hogy olyan készítményt állítsunk elő, amelynek hatóanyagleadása egyenletes, azaz sem a bevétel után, sem a ható5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
