201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására
1 HU 201564 B 2 A találmány tárgya eljárás új, egyszerű szerkezetű dipeptid-amidok és ezek származékai előállítására, amelyek vérnyomáscsökkentő hatóanyagokként alkalmazhatók. A renint, ezt a fehérjebontó enzimet - amelynek molekulatömege kb. 40.000 - a vese termeli és választja ki a vérbe. Ismeretes, Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- 1 2 3 4 5 6 7 A renin említett bontó hatása folytán keletkező cirkuláló N-terminális dekapeptidet (angiotenzin I) a szervezet egy - angiotenzin II-ként ismert - oktapeptiddé bontja le. Az angiotenzinról ismert, hogy ez hatásos presszor-anyag, azaz olyan vegyület, amely a vérnyomás jelentős emelkedésének indukálására képes. Feltételezhetően oly módon hat, hogy a véredények összehúzódását váltja ki és a nátrium-retenciós hatással rendelkező aldoszteron hormonnak a mellékveséből való felszabadulásához vezet, igy a renin-angiotenzin rendszert kiváltó tényezőnek tekintik a magas vérnyomás és a vértolulás által előidézett szívbénulás egyes formái esetében. A renin-angiotenzin rendszer működésével összefüggő káros hatások enyhítésének egyik módja olyan anyagoknak a szervezetbe való bevitele, amelyek képesek a renin angiotenzin-bontó hatásának gátlására. Számos ilyen anyagot ismerünk, ideértve az antirenin-antitesteket, a pepstatint és a természetben előforduló foszfolipid vegyületeket. Az 1982.02.02-n közzétett 45.665 számú európai szabadalmi bejelentés egy renin-gátló polipeptid származék sorozatot ismertet. Ezek a következő általános képlettel írhatók le: X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W, amely képletben X jelentése hidrogénatom vagy amino-védöcsoport, Y közvetlen kötést jelenthet, B jelentése lipofil aminosav maradék, Z jelentése aromás aminosav maradék, W jelentése lehet hidroxicsöpört és A jelentése - egyebek mellett - egy -NH-CH/RV-CH/OH/-CH2-CH/R2/-CO-általános képletű csoport, amelyben R1 és R14 lipofil vagy aromás oldalláncot jelenthet. Az említett közzétett szabadalmi bejelentésben közölt meghatározások nem foglalják magukban azt az esetet, hogy A vagy Z jelentése sztatin vagy B jelentése lizin lehetne. Az 1983.04.20-án közzétett 77.028A számú európai szabadalmi bejelentés renin-gátló polipeptid vegyület sorozatot ismertet, amely vegyületek egy nem-terminális sztatin vagy sztatin-származék maradékot tartalmaznak. hogy a renin in vivo aktívan elbontja a természetes előfordulású plazma glikoproteint, az angiotenzint. Az emberi angiotenzin esetében a bontás az angiotenzin N-terminálisán, u 10. (leucin) és a 11. (valinl aminosav-maradék közötti kötésen következik be: -His-Leu-Val-Ile-His-Ser-Glu- 9 10 11 12 13 14 15 Ebbe a sorozatba olyan vegyületek is tartoznak, amelyek a fenilalanin-hisztidin-sztatin szekvenciát tartalmazzák. A 132.304A számú európai szabadalmi bejelentés ugyancsak sztatint tartalmazó polipeptidek alkalmazását - reningátló vérnyomáscsökkentő szerként - tárgyalja, mig a 114.993A számú európai szabadalmi bejelentés ciklosztatint tartalmazó polipeptideket ismertet, amelyek reningátló vérnyomáscsökkentő szerként használhatók fel. A találmány szerinti egyszerű szerkezetű reningátló amid-származékok, amelyek vérnyomáscsökkentő szerként használhatók fel, az (I) általános képlettel írhatók le: Az (I) általános képletben HÉT jelentése az A. képletcsoport egyik tagja vagy egy (B) általános képletű vegyület; e képletben X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, ciano-csoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom; Y jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, n 0-2 közötti egész szám, Rí jelentése 6-8 szénatomos cikloalkilvagy i-propil-csoport, R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, feni]-, vinil-, metil-vinil-, dimetil-vinil-, halogén-vinil-, hidroxi-(l-3 szénatomos 1-alkil-, azido-(2-5 szénatomos )-alkenil-, azido-metil-, vagy amino-( 1-4 szénatomos )-alkil-csoport és Rs jelentése hidrogénatom 1-6 szónatomos alkil- vagy morfolino-etil-csoport. Az utóbbi vegyület-csoporton belül kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben HÉT jelentése (Bil általános képletű csoport, és ebben Rí jelentése ciklohexil- és Rs jelentése metil-csoport. Ugyancsak kitüntetettek azok az előbbi típusú vegyületek, amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és Rs jelentése i-propil- vagy -C(C1)=CH2 csoport, valamint amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom, Rí jelentése metilcsoport, n értéke 0 és R2 jelentése i-propil-csoport. A kitüntetett vegyületek második csoportjában HÉT jelentése (B2) általános képletü csoport, amelyben Rí jelentése ciklohexil-csoport és Rí jelentése metilcsoport. Külö-3 5-Phe-8 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
