201561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [9-(N-alkil)-eritromicil-amin]-formaldehid adduktok előállítására
7 HU 201561 B 8 hosszabb ideig tartó adagolásra, több napig vagy két-négy hétig tartó kezelésre. Az egyszeri adag mennyisége vagy a teljes beadott mennyiség különféle tényezők függvénye, mint például a fertőzés természete és súlyossága, a beteg kora és általános egészségi állapota, az antibiotikummal szembeni tűrőképessége és a fertőzést okozó mikroorganizmusok jellege. Alkalmas kezelési eljárás az antibiotikum orális adagolása tabletták, kapszulák, szuszpenzió, szirup és hasonlók formájában. Az adagolás történhet azonban más módokon is, például kúp formájában vagy bél- és gyomortraktus megkerülésével, infúzióval, IV. Az új, (2) általános képletű vegyületek továbbá értékes intermedierek más eritromicil-amin-származékok előállítása során; köztitermékként való felhasználásukat a T/43086 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A következő nem korlátozó példák a találmány további illusztrálását szolgálják. Ahol másképpen nem jelöltük, a reakciókat szilikagél lapokon (E. Merck lapok), vékonyréteg-kromatográfiával (VRK-TLC) követtük, diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid rendszer (90:10:2; 90:10:1 vagy 90:10:0,5, arányban) alkalmazásával, jódos vagy ánizsaldehides előhívással. Hasonló rendszerek, például ahol a diklór-metánt kloroform, vagy a metanolt etanol helyettesíti szintén alkalmazhatók. Az eritromicilamint Wildsmith [Tetrahedron Letters (1972), 29], az N-alkil-eritromicilaminokat pedig Wildsmith és munkatársai [J. Med. Chem., 16, 1059 (1973)] módszerei alapján állítottuk elő. A példák eritromicin-A származékok előállítására vonatkoznak. 1. példa Az eritromicin 9-dezoxo-9-[izopropil-amino]~ -9,ll-(N,Ohciklikus metilén adduktja (58. vegyület) N-izopropil-eritromicilamint (2,7 g, 3,5 mmól) melegítés közben 25 ml acetonitrilben oldunk, 1,8 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá, és az elegyet további 2 órán keresztül kevertetjük. A TLC (vékonyréteg-kromatográfia, továbbiakban VRK) szerint az átalakulás teljes. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Ezt az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva a cím szerinti vegyület 2,3 g-ját nyerjük fehér hab formájában. (Kitermelés: 83%). FDMS (térdeszorpciós tömegspektrometria): m/z=788 (M* + H). Proton NMR: N-CH2O kémiai eltolódásának értéke, delta = 4,62 [C-9-helyettesitö -N(CH2- -O-llKiPr)]. 2. példa Az eritromicin 9-dezoxo-9-[benzil-amino]~ -9,ll-(N,0)-ciklikus metilén adduktja (62. vegyúletl N-benzil-eritromicilamint (1,0 g, 1,2 mmól) keverés közben 10 ml acetonitrilben oldunk, 0,4 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten további 4,25 óráig kevertetjük. A képződő fehér szilárd terméket összegyűjtjük, acetonitrillel mossuk és egy éjszakán át vákuum alatt szárítva a cím szerinti vegyület 220 mg-ját nyerjük 22%-os kitermeléssel, fehér szilárd anyag formájában. FDMS: m/z=836 (M* + H). Proton NMR: N-CH2-O Kémiai eltolódások értéke, delta = 4,36 [C-9-helyettesitő -N(CHz-0- -11) (benzil)]. 3. példa Az eritromicin 9-dezoxo-9-[ciklopentil-amino]-9,ll-(N,0)-ciklikus metilén adduktja (60. vegyület) N-ciklopentil-eritromicilamint (1,3 g, 1,6 mmól) 10 ml etanolban oldunk, 0,5 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Mivel VRK szerint 24 és 48 óra elmúltával sem teljes az átalakulás, további 0,5-0,5 ml formaldehidet adunk az elegyhez. Három nap után a VRK teljes átalakulást mutat. Az oldószert bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva a cím szerinti vegyület 1,1 g-ját nyerjük 85%-os kitermeléssel, fehér hab formájában. FDMS: m/z=814 (M* + H). Proton NMR: N-CH2-O kémiai eltolódások értéke, delta=4,64 [C-9-helyettesító -NICH2-0-11) (ciklopentil)]. 4. példa Az eritromicin 9-dezoxo-9-[/5-dimetil-amino)-2-pentil/-amino]-9,ll-(N,0)-ciklikus metilén adduktja (63. vegyület) N-/5-(dimetil-amino)-2-pentil/-eritromicilamint (l,0g, 1,1 mmól) 5 ml acetonitrilben oldunk, 0,5 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepárolva egy fehér habot nyerünk. Ezt a habot .Chromatatron" kromatografiával tovább tisztítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
