201560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin- és 1-dezoxi-manno-nojirimicin-N-szubsztituált származékainak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201560 B 2 4-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-etoxi-anilid, 4-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-terc-butil-anilid, 4-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilid, 4-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-ciklohexil-anilid, l-[3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. Meglepetésszerűen azt találtunk, hogy a fentieknek megfelelő (I) általános képletű vegyületek különösen kiemelkedő hatással rendelkeznek retrovírusok ellen. A találmány szerinti eljárással a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő karbonsavat - a képletben n, R és R’ jelentése a fenti - adott esetben reacióképes származéka formájában egy (III) általános képletnek megfelelő vegyülettel - a képletben R* és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben inert oldószer jelenlétében. Reakcióképes származékként például a következőket nevezzük meg: aktív észter, hidroxi-szukcinimid-észter, sav-imidazolid, savhalogenid, vegyes anhidrid, vagy pedig a karbodiimidek, így például ciklohexil-karbodiimid jelenlétében nyert vegyület. A találmány szerinti eljárást közelebbről az A reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél az irodalomból ismert karbonsavakból történő karbonsavamidok előállításához hasonlóan járunk el. Ezen eljárásoknál a karbonsavakat először valamely aktív származékká, így például savkloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk át, amely vegyületeket vagy izolálunk és egy második reakciólépésben vetjük alá a következő reakciónak, vagy in situ közvetlenül a találmány szerinti vegyületekké amidáljuk. Az aktív, azaz a fentiekben említett reakcióképes származékok előállításához például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: szervetlen halogenidek, így például tionil-klorid, foszfor-triklorid-, vagy foszfor-pentaklorid, karbonil-diimidazol, karbodiimidek, így például diciklohexil- karbodiimid vagy l-ciklohelxil-3-[2-(N-metilmorfolino)-etil]- karbodiimid-p-toluolszulfonát vagy N-hidroxi-ftálimid vagy N- hidroxi-benztriazol diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében. A piperidin-N-ilkarbonsavakat természetesen sóik formájában is alkalmazhatjuk. Amidálási eljárásokat ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1967), 231-236; J. C. Shihan és G. R Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U. Goodman, G. W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 12, 488 (1957); W. A. Bonner, P. I. McNamme, J. Org. Chem. 26, 254 (1961); H. A. Staab, Angew. Chemie Int. Ed. 1, 351 (1962); Fieser & Fieser, Reagents for Orgänic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967, 116, 114; H. C. Beyerman, U. 0. van der Brink, Rec. Trav. 80, 1372 (1961); C. A. Buehler, D. E. Pearson, John Wiley & Sons, I. kötet (1970), 895., II. kötet (1977). A találmány szerinti eljárásnál oldószerként víz mellet bármely inert szerves oldószer is alkalmazható. Példaképpen a következő vegyületeket említjük: éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter vagy glikol-dimetil-éter, halogénezett szénhidrogének, így például diklór-metán, triklór- metán vagy tetraklór-metán, amidok, így például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, acetonitril, nitro-metán, piridin, dimetil-szulfoxid vagy a fenti oldószerek keveréke. Amennyiben közbenső lépésként az aktivált dihidropiridin-monokarbonsav vegyületeket izoláljuk, a (ül) általános képletű amin-vegyületeket hígítószerként is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárásnál a reakció hőmérséklete széles hatások között változhat, általában -70 °C és 140 °C, előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót végezhetjük normál vagy emelt vagy csökkentett nyomáson egyaránt, általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat tetszés szerinti mennyiségben reagáltatjuk, általában moláris mennyiségeket alkalmazunk. Mindazonáltal előnyös lehet az amin-vegyületet 5-10-szeres moláris feleslegben alkalmazni. Különösen célszerű a nagy amin-felesleg alkalmazása, ha azt közvetlenül oldószerként is alkalmazzuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott D-glükokonfigurációjú 1-dezoxi-nojirimicin-karbonsavak ismertek (30 24 901, 27 58 025 és 29 22 760 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások, továbbá 81/103 153 számú japán szabadalmi leírás). A kiindulási anyagként alkalmazott D-manno-konfigurációjú 1-dezoxi-nojirimicin-karbonsavak újak. A találmány szerinti eljárásnál például a következő karbonsavakat alkalmazhatjuk: N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-nojirimicin, N-(3-karboxi-propil)-l-dezoxi-nojirimicin, N-(4-karboxi-butil)-l-dezoxi-nojirimicin, N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin, N-(3-karbonil-propil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin, N-(4-karboxi-butil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin, A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott amin-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok (például: Beilstein’s Handbuch der Organischen Chemie). A találmány szerinti eljárásnál amin-vegyületként felhasználható vegyületek közül megemlítjük például a következőket: 2-fluor-anilin, 4-fluor-anilin, 2-bróm-anilin, 4-jód-anilin, 2- trifluor-metil-anilin, 4-hidroxi-anilin, 3- trifluor-metil-anilin, 4- trifluor-metil-anilin, 3-ciano-anilin, 2-metil-markapto-anilin, 3.4- metiIén-dioxi-anilin, 3.4- etilén-dioxi-anilin, 3.4- dimetoxi-anilin, 3.5- dimetoxi-anilin, 3.4.5- trimetoxi-anilin, 2,6-difluor-anilin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
