201555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(trialkil-benzil)-piperazinil-csoporttal helyettesített rifamicinek diacil-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
1 HU 201555 B 2 gyógyítására. A napi dózis például a melegvérű fajától, testsúlyától és korától, valamint egyéni állapotától, emellett az adagolási módtól és különösen az egyéni állapottól függően körülbelül 1 és körülbelül 100, különösen körülbelül 3 és körülbelül 50 mg/kg testsúly között változik, amely súlyos esetekben ezt meg is haladhatja. A találmány értelemszerűen a megfelelő gyógyszeres kezelési módszert is magába foglalja. A találmány a továbbiakban a találmány szerinti vegyületeket hatónyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok előállítására is vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a melegvérűeknek enterálisan, perorálisan vagy rektálisan, valamint parenterálisan adagolhatók. A megfelelő dózisegységformák, különösen perorális adagolás esetén például a drazsék, tabletták vagy kapszulák, amelyek körülbelül 50 és körülbelül 500 mg, különösen körülbelül 100 és körülbelül 300 mg hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozóés/vagy vivőanyagokkal együtt tartalmaznak. Megfelelő hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz- készítmények és/vagy kalcium-foszfát, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készült keményítőcsiríz, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz és/vagy, kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint a fentebb említett keményítők, a karboxi-metil-keményítő, térhálós poli(vinil-pirrolidon), agar, alginsav vagy valamely sója, például a nátrium-alginát. A segédanyagok között különösen a folyást szabályozó szerek és a csúsztatóanyagok, például a kovasav, talkum sztearinsav vagy sója, például a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikol említhetők. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomomedveknek ellenálló bevonattal látjuk el, erre a célra többek között tömény cukoroldatokat használunk, amelyek gumiarabikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot, vagy a gyomomedveknek ellenálló bevonat készítésére szerves oldószerrel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat, megfelelő cellulóz-származékokat, például acetil- cellulóz-ftalátvagy hidorxi-propil-metil-cellulóz-ftalát- oldatokat tartalmazhatnak. A tablettákhoz vagy drazsé bevonatokhoz például azonosítási célból vagy a különböző hatóanyagtartalom jelzésére festékeket vagy színezékeket is adhatunk. Orálisan adagolható gyógyászati készítmények továbbá a kemény zseltin kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. A kemény kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy sikosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnézium- sztearáttal és kívánt esetben stabilizáorokkal együtt található. A lágy kapszula a hatóanyagot előnyösen megfelelő folyadékokban, így zsírolajokban, paraffin olajban vagy folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva tartalmazza, az elegyhez kívánt esetben stabilizátorokat is adunk. A rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények között említhetjük például a szupozitóriumokat, amelyek a hatóanyagot valamilyen szuppozitórium-alappal együtt tartalmazzák. Ilyen szuppozitórium-alapként jöhetnek szóba például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és a többszénatomos alkanolok. Parenterális adagolásra különösen megfelelnek a hatóanyag vízoldható formájának, például a vízoldható sójának vizes oldati vagy injektálható szuszpenziói, amelyek viszkozitásnövelő anyagként például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben stabiliizátorokat tartalmaznak. Emellett a hatóanyag, adott esetben segédanyagokkal együtt liofilizátum formájában is kikészíthető, amelyből a parenterális adagolás előtt megfelelő oldószer hozzáadásával oldatot készítünk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási és liofilezési eljárásokkal állíthatók elő. így orálisan adagolandó gyógyászati készítményeket úgy kaphatunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal keverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 8-0,N- és 8-0,21-0-Dipivaloil-3-[4-(2,4,6- -trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S 25 g 3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S 250 ml piridinnel készült oldatához cseppenként 35,5 ml (10,5 ekvivalens) pivaloil-kloridot adunk és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amikor a vékonyréteg-kromatogramon már kiindulási anyag nem mutatható ki. Ezután az oldatot 150 ml metanollal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a pivaloil-klorid feleslegének elbontására, majd szárazra pároljuk. A marakékot 300 ml metilén-kloriddal vesszük fel, az oldatot szűrjük és a szűrletet 300 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval pH 3-4-re savanyítjuk, majd három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot három alkalommal 100-100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1000 g kovasavgélből készült oszlopra visszük fel és etil-acetát és cikklohexán 1:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Az első frakciók tartalmazzák a 8-0,21-0-dipivaloil-3-[4- (2,4,6-trimetil- benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S-t, amelyet kovasavgélen ismételten kromatografálunk, majd dietil-éterből kristályosítunk, így 135-145 "C-on bomlás közben olvadó ibolyás- barnás kristályos anyagot kapunk. A következő frakciók a reakció főtermékeként kapott 8-0,N-dipivaloil-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S-et tartalmazzák, amely dietil-éterből vörös-ibolya színű kristályos anyag formájában válik ki és 157-163 °C-on olvad. Fizikai adatok: a) 8-0,21-O-dipivaloil-vegyület: UV-spektrum (etanolban, Xmax (e)): 218 (36400), 258 (váll), 318 (váll), 354 (8800), 517 (1800) nm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
